T細胞老化が加齢関連疾患の発症と病態に果たす役割の解明

• Project/Area Number: 23K24111
• Project/Area Number (Other): 22H02849 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 濱崎 洋子 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (10362477)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2024: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: T細胞老化 / 胸腺 / 恒常性増殖

Outline of Research at the Start

歳をとるにつれて病原体やがんを排除する正常な免疫機能は低下し、感染が重篤化しやすくなり、がんの発症率も上昇する。他方、同じ免疫応答でも炎症反応や自己免疫応答は増大し、様々な代謝性疾患の発症の一因となる。この「免疫老化」という現象は、様々な加齢関連疾患に共通した基盤要因となるが、その実態とメカニズムについては不明な点が多い。本研究は、獲得免疫の中心的プレイヤーであるT細胞の老化機構について、加齢に伴い胸腺からの新たなT細胞産生が低下した結果として起こる恒常性増殖（HP）に着目して明らかにする。これにより、加齢関連疾患の予防や治療法開発の知的基盤を提供し、将来的に健康寿命の延伸に資することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

様々な加齢関連疾患に共通する基盤要因として着目されている「免疫老化」は、「獲得免
疫応答能の低下」と「炎症性素因や自己免疫応答の増大」という、一見相反する現象による二面性により特徴づけられる。本研究は、加齢に伴い胸腺からの新たなT細胞産生が低下した結果として起こる恒常性増殖（HP）に着目し、HPを経たCD4陽性Ｔ細胞を移入すると炎症が増悪するという独自の予備的知見をもとに、HPがもたらすT細胞の質的変化の実態とメカニズムを明らかにする。これにより、T細胞老化が炎症性疾患の発症や病態形成との関連を明らかにすることを目指す。今年度は、成獣胸腺を摘出することにより、胸腺退縮による新たなT細胞産生の低下とその結果起こるHPを促進させるモデルを用いて、HPの過程でおこるT細胞の形質変化を明らかにするために、フローサイトメトリ解析とbulk RNAseq解析を実施した。その結果、CD4 T細胞において、HPにより変動する遺伝子をいくつか同定することができた。現在当該遺伝子のノックアウトマウスを作製し、表現型解析の準備を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HPによりCD4 T細胞に起こる遺伝子変化を明らかにすることができ、発現上昇する遺伝子についてはノックアウトマウスの作製に着手することができた。

Strategy for Future Research Activity

ノックアウトマウスが出来次第、表現型解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Impaired CD4+ T cell response in older adults is associated with reduced immunogenicity and reactogenicity of mRNA COVID-19 vaccination (2023)
  • Author(s): Jo Norihide、Hidaka Yu、Kikuchi Osamu、Fukahori Masaru、Sawada Takeshi、Aoki Masahiko、Yamamoto Masaki、Nagao Miki、Morita Satoshi、Nakajima Takako E.、Muto Manabu、Hamazaki Yoko
  • Journal Title: Nature Aging Volume: 3 Issue: 1 Pages: 82-92
  • DOI: 10.1038/s43587-022-00343-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] COVID-19 mRNAワクチンに対する高齢者の免疫応答 (2024)
  • Author(s): 濵﨑洋子
  • Organizer: 日本薬学会第１４４年回
  • Invited
• [Presentation] Age-related and individual heterogeneity of immune responses to SARS-CoV-2 mRNA vaccine (2024)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: 第1回AMED-SCARDAワクチン開発拠点事業合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Understanding T cell Aging and Regenerating Thymic Function using iPSC technology (2023)
  • Author(s): 濵﨑洋子
  • Organizer: JSPS HOPE meeting with Nobel laureates
  • Invited
• [Presentation] ワクチン研究から見えてきた免疫老化の実態とメカニズム (2023)
  • Author(s): 濵﨑洋子
  • Organizer: 第３回ガットフレイル研究会
  • Invited
• [Presentation] Age-related and individual heterogeneity of immune responses to SARS-CoV-2 mRNA vaccine (2023)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 第1回AMED-SCARDAワクチン開発拠点事業合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] T細胞の老化と再生 (2023)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 第36 回 関西ライフサイエンス リーディングサイエンティストセミナー
  • Invited
• [Presentation] Toward immune age prediction: Understanding the basis of age-related and individual heterogeneity of immune responses (2023)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: RIKEN IMS-JSI International Symposium on Immunology 2023 The Immune System - Faster, Longer, Stronger (Tokyo)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The 15th Annual Meeting of Japanese Society of Immunotherapy for Hematological Disorders (2023)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 第 15 回 日本血液疾患免疫療法学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 高齢者のT細胞応答の特性とワクチン効果 (2023)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 第２３回 日本抗加齢医学会総会 シンポジウム 感染と免疫とアンチエイジングのポプリ（東京）
  • Invited
• [Presentation] Age-related and individual heterogeneity of immune responses to SARS-CoV-2 mRNA vaccine (2022)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Immunity among Aging Populations; A New Research Area Emerging from the COVID-19 Pandemic (2022)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会 オーバーヴュートーク
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Age-related and individual heterogeneity of immune responses to SARS-CoV-2 mRNA vaccine (2022)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: OIST-Kyoto University Joint Workshop Challenge in Biomedical Complexity
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] In vitro development and maturation of human thymic epithelial cells from iPSCs (2022)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: Stemness, Regeneration and Immunity: from development to therapy, The Francis Crick Institute Symposia
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 免疫の老化：メカニズムの理解と健康長寿へのチャレンジ (2022)
  • Author(s): 濱崎 洋子
  • Organizer: 第８回京都大学―稲盛財団合同 京都賞シンポジウム 免疫系による個体統御
  • Invited
• [Remarks] 京都大学iPS細胞研究所HP
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/hamazaki_summary.html