| Project/Area Number |
23K24190
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| Project/Area Number (Other) |
22H02929 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
角田 慎一 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (90357533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 雅己 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (80757097)
永田 諭志 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (40246682)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | TNFR2 / Treg / MDSC / 腫瘍免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
制御性T細胞（Treg）や骨髄由来抑制細胞（MDSC）は、腫瘍免疫抑制に重要な役割を担っていると考えられており、それらを適切に制御できれば、がん免疫療法を大きく進展させうる。最近、Tregに2型TNF受容体（TNFR2）が発現し、その増殖や機能に関与すること、また、TNFR2は、MDSCにおいても高発現することが明らかになっていることから、これら細胞による腫瘍免疫の調節にTNFR2が関与していることが示唆される。そこで本研究では、Treg、MDSCにおけるTNFR2シグナルの役割や腫瘍免疫との連関を明確化し、新たながん免疫治療薬の可能性を探る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、Treg及びMDSCの機能におけるTNFR2シグナルの意義、役割を明確化することを主たる目的とし、がん免疫療法の至適化に資する標的としてTNFR2シグナルの有用性を確かめる。2023年度の研究では以下の成果を得た。
① Treg/MDSCにおけるTNFR2シグナルのin vitro機能解析 2022年度の研究において、TNFR2-KOマウス由来のCD11b+/Gr-1+ MDSCは、WTマウス由来のMDSCに比べてin vitroでのT細胞抑制活性が低下しており、MDSCの機能にTNFR2が関わることを示唆する結果を得た。そこで2023年度は、MDSCの免疫抑制機能低下のメカニズム解析を試みた。MDSCによるT細胞抑制には、MDSCによるNO産生が関与すること知られているが、TNFR2-KOマウス由来のMDSCでは、NO合成酵素（iNOS）の誘導がWTマウス由来MDSCに比べて抑制されていることが判明した。本結果から、MDSCにおけるTNFR2シグナルの役割の一つとして、iNOSの誘導によるT細胞の機能抑制に関わることが示された。
② Treg/MDSCにおけるTNFR2シグナルのin vivo機能解析 2022年度の研究において、TNFR2-KOマウスに移植したB16メラノーマの腫瘍生着・増殖が、WTマウスの場合と比べて有意に抑制されたことから、in vivoでの腫瘍免疫の抑制にTNFR2シグナルが関与することを示唆する結果を得た。そこで2023年度は、本知見をさらに明確化するため、異なる腫瘍細胞株としてMC-38大腸がんの移植で検討した。その結果、TNFR2-KOマウスにおいてMC-38腫瘍の生着・増殖が有意に抑制されたことから、メカニズムは未解明であるがin vivoでの腫瘍免疫の抑制にTNFR2シグナルが関与することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TNFR2及びそのシグナルのTreg/MDSCにおける機能を明らかにする目的で、in vitro及びin vivoでの解析を推進した。2023年度は、MDSCの機能におけるTNFR2の役割を中心に検討し、in vitroにおける免疫抑制活性の分子メカニズムの一端を明らかにするとともに、in vivoでの腫瘍免疫の抑制にも関わることを明確化できた。以上を総合して、研究は概ね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、TNFR2がin vivoにおいて腫瘍免疫にどのようなメカニズムで関わるか、また、TNFR2シグナルを阻害する薬物の探索についても研究を進める計画である。また、TNFR2コンディショナルKOマウスの作成についても研究支援プラットフォーム事業への申請を検討中である。
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