| Project/Area Number |
23K24340
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| Project/Area Number (Other) |
22H03079 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
西岡 安彦 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (70274199)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 正大 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (80530899)
荻野 広和 徳島大学, 病院, 講師 (20745294)
三橋 惇志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (00833732)
小山 壱也 徳島大学, 病院, 助教 (90724089)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 抗原提示細胞 / 線維細胞 / CD200 / 破骨細胞様マクロファージ / 1細胞解析 |
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| Outline of Research at the Start |
肺がん・悪性胸膜中皮腫に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法（複合がん免疫療法）が検討されている。本研究では、既に実施した腫瘍浸潤細胞の詳しい解析（１細胞解析）で見出した２つの新たな正・負のがん免疫調節機構を応用して、新しい複合がん免疫療法の開発を目指す。
（１）新たな正の制御機構の応用：腫瘍内に線維細胞という新しい細胞を同定し、この細胞ががん免疫を増強することを見出した。その応用による治療法開発を目指す。
（２）新たな負の制御機構：腫瘍内に破骨細胞様マクロファージという新しい細胞とその免疫抑制作用を見出した。がん免疫療法の耐性に関与する可能性があり、その克服による治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規複合がん免疫療法の開発を目指し、マウスモデルを用いて線維細胞と破骨細胞様マクロファージによる免疫調節機能の解析を進めた。悪性胸膜中皮腫細胞株AB1-HAおよび肺がん細胞株LLCの移植モデルを主に使用した。(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法：本研究パートで着目するAPCは腫瘍浸潤線維細胞である。腫瘍内CD45陽性細胞を用いたシングルセルRNAシークエンス（scRNA-seq）法により同定した線維細胞クラスター（FC）を抽出し再解析を行った結果、5つの線維細胞サブクラスターを同定した。これらサブクラスターの中で、FC3は他のサブクラスターに比較しCD86、H2-Aa、CD274を高発現し抗VEGF抗体投与下で腫瘍内に増加していたことから、線維細胞の抗原提示能に関与するサブクラスターであることが示唆された。また、scRNA-seqのwPGSA webtoolを用いた線維細胞特異的転写因子発現の検討から、線維細胞で発現が亢進している転写因子群を同定しSMADに着目した解析を進めている。ヒト肺がん組織を用いたscRNA-seqにより、マウス同様に線維細胞クラスターを同定した。(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法：本研究パートで着目するAPCは破骨細胞様マクロファージである。腫瘍内破骨細胞様マクロファージが高発現するCD200に着目し、ICIと抗CD200抗体の複合がん免疫療法を検討した結果、抗CD200抗体は抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果を増強した。破骨細胞様マクロファージの分化には、RANKLではなくB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)の関与が示唆され、BAFFを標的とした解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法、(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法の２つの観点から研究を進めている。令和5年度は、いずれの方向性においても研究は順調に進行し、(1)については一部計画以上の成果が見られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題では、(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法、(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法の2つの観点から研究を進めている。(1)については、腫瘍内で同定した線維細胞クラスター特異的転写因子発現の検討を進め、既に同定した転写因子群（SMADなど）を標的とした線維細胞のAPC機能増強に繋がる複合がん免疫療法の検討を進める。また、腫瘍組織からソーティング法で回収した線維細胞を用いた解析も進める。(2)については、抗PD-1/PD-L1抗体とshRNAを用いた腫瘍のBAFF発現制御及び抗BAFF抗体併用による複合がん免疫療法の検討を進める。また、腫瘍内破骨細胞様マクロファージのソーティング法による回収と機能解析、特に免疫抑制効果の有無等について追加解析を行う。
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