| Project/Area Number |
23K24772
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| Project/Area Number (Other) |
22H03515 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 健 弘前大学, 医学研究科, 教授 (10323289)
植村 武史 城西大学, 薬学部, 准教授 (50401005)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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| Keywords | 老化 / ポリアミン / SMOX / NRF1 / 肝障害 / アクロレイン / リポソームコリジョン / リボソーム衝突 / 不良タンパク質蓄積 / Nrf1 / スペルミジンオキシだーぜ / 酸化ストレス |
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| Outline of Research at the Start |
活性酸素種ROSはゲノムDNAやタンパク質の変性、ミトコンドリアの機能不全を誘導して老化を促進する。また、老化に伴い環境応答転写因子Nrf1が著明に発現低下し、細胞内に高攻撃性アルデヒドや異常タンパク質などの内因性刺激物質が蓄積すると明らかとしている。このような内因性刺激物質を解消するため、Nrf1の制御下にある高攻撃性アルデヒドの産生を制御する酵素Smox、およびタンパク質翻訳合成調整因子GCN1の機能を調節して、新たな老化介入方策を立案する本研究を着想した。将来的にはSmoxおよびGCN1経路を調節する遺伝子や低分子化合物を得ることで個体のライフコース補正戦略を提唱したい。
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| Outline of Final Research Achievements |
NRF1 protein is markedly reduced in the liver in aged (three years old) and genetical aging model mouse. We found that ectopic expression of spermidine oxidase (Smox) in these aging models and in NRF1-deficient mice. SMOX ectopic expression leads to generate a highly aggressive unsaturated low molecular weight aldehyde, acrolein. We also demonstrated that Smox is directly suppressed by NRF1. Treatment with the SMOX/PAO inhibitor MDL72527 to SMOX-overexpressing mouse livers markedly suppressed its liver injury. We have also succeeded preparing SMOX recombinant protein and have begun in vitro screening for SMOX inhibitors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究の実施によって、老化によってNRF1タンパク質が著明に減少することが明らかとなった。その一つの標的として、ポリアミンの低分子化に関与するスペルミジンオキシダーゼ、SMOXを見出した。SMOX阻害剤を肝障害誘導マウスに投与したところ、著明に遊離アクロレインの発生を抑制し、肝障害も抑制した。本研究成果は、SMOXの抑制が創薬標的となることを明確とし、新たな化合物開発につながる成果を得ることができた。
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