| Project/Area Number |
23K26655
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
23H01962 (2023)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
大石 徹 九州大学, 理学研究院, 教授 (90241520)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
保野 陽子 九州大学, 理学研究院, 助教 (40736500)
佐竹 真幸 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (90261495)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥19,110,000 (Direct Cost: ¥14,700,000、Indirect Cost: ¥4,410,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000)
|
|---|
| Keywords | マイトトキシン / 梯子状ポリエーテル / 化学合成 / 構造活性相関 / 生物活性発現機構 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
マイトトキシン(MTX)は，食中毒シガテラの原因物質のひとつであり，分子量が3422の巨大な梯子状ポリエーテル天然物である。強力なCa2+流入活性を示すため，Ca2+-チャネルやCa2+-ポンプなどの膜タンパク質が作用標的分子であると考えられている。しかし，MTXは天然から微量しか得られず，現存しているサンプルは極わずかであるため，生物活性発現機構は未解明のままである。本研究では，生物活性発現機構の解明を目指し，化学合成に基づいた構造活性相関研究を行う。すなわち，分子量がMTXの半分程度の部分構造の設計，合成，および生物活性の評価を行う。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
マイトトキシン(MTX)は，食中毒シガテラの原因物質のひとつである。MTXは，32個のエーテル環と98個の不斉中心を有する分子量 3422の巨大な梯子状ポリエーテル天然物である。MTXは，強力なカルシウムイオン流入活性を示すため，カルシウムポンプなどの膜タンパク質が作用標的分子であると考えられているが，MTXは天然から微量しか得られず，現存しているサンプルは極わずかであるため，生物活性発現機構は未解明のままである。本研究では，膜タンパク質との相互作用の解明および生物活性発現機構の解明を目指し，分子量が1500～2000程度のMTXの部分構造の設計，合成，および生物活性の評価を行うことを目的として研究を行った。令和６年度は，MTXの親水性部分に相当するBCDEF環部の合成を行った。L-リボースからWittig反応，ラクトン化を経由してB環部に相当するエノールホスフェートを合成した。さらに，令和５年度に合成したDEF環部との鈴木-宮浦カップリングによる連結，ヒドロホウ素化/酸化を経由して，ヘミアセタールを合成した。ヘミアセタールからO,S-アセタールへの変換は，二環性の副生成物を与え困難を極めたが，保護基および反応条件の工夫を行うことで，望みのO,S-アセタールを選択的に得ることに成功した。さらに，O,S-アセタールのメチル化を行うことでMTXのBCDEF環部の合成に成功した（論文発表済）。また，令和５年度にMTXのSTU環部のスケールアップ合成を検討したが，その際，エノンのボリル化におけるジアステレオ選択性が低く，望みのジアステレオマーとその異性体の比が１対２であることが問題点として残されていた。そこで，種々条件を検討した結果，保護基をTBS基からTTMSS基に変えることで１０対１の比まで向上させることに成功した（投稿論文準備中）。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マイトトキシン(MTX)の親水性部分に相当するBCDEF環部を収束的に合成する方法を確立した。すなわち，B環部に相当するエノールホスフェートとDEF環部との鈴木-宮浦カップリングによる連結，ヒドロホウ素化/酸化， O,S-アセタールのメチル化を経由して合成することに成功した。また，STU環部の合成において，問題となっていたエノンのボリル化におけるジアステレオ選択性を向上させることに成功し，大量合成への道筋を開いた。以上，条件検討に苦労したものの，MTXの部分構造を合成するための重要な合成中間体の合成を達成したため，研究は概ね順調に進展している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は，BCDEF環部から，さらにA環部側鎖の導入を経由したABCDEF環部の合成を行う。また，STU環部からAchmatowicz反応を経由する三環性エーテルの合成法を利用することでQRSTU環部の合成を行う。さらに，LM環部およびNO環部の合成を行い，LM環部とNO環部の連結法を確立する。
|
