| Project/Area Number |
23K27077
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| Project/Area Number (Other) |
23H02384 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
大浜 剛 山口大学, 共同獣医学部, 准教授 (50579018)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
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| Keywords | MYC / PP2A / がん / タンパク質間結合 |
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| Outline of Research at the Start |
MYCはがんのマスターレギュレーターであり、がんの治療標的として古くから注目されている。しかし、MYCを直接的に創薬標的とするのは困難（undruggable）であると認識されており、間接的なMYC阻害が試みられているが、臨床応用に至っていない。本研究の目的は、undruggableなMYCを創薬標的にすることは可能か？という問いに対する答えを得るための基盤的研究、すなわちMYCの新規分解機構の解明と創薬候補化合物の同定を行うことである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MYCはがんのマスターレギュレーターであり、がんの治療標的として古くから注目されている。しかし、MYCを直接的に創薬標的とするのは困難（undruggable）であると認識されており、間接的なMYC阻害が試みられているが、臨床応用に至っていない。本研究の目的は、undruggableなMYCを創薬標的にすることは可能か？という問いに対する答えを得るための基盤的研究、すなわち我々が見出したタンパク質脱リン酸化酵素PP2Aが制御するMYCの新規分解機構の解明と創薬候補化合物の同定を行うことである。
本年度は、PP2Aを活性化して間接的にMYC分解を引き起こす化合物を同定し、物質特許の出願に至った。本化合物はPP2A阻害タンパク質SETを標的として、SETをPP2Aから解離させることでPP2Aの活性化を引き起こす。白血病細胞株を用いた解析から、本化合物がPP2A活性化依存的にMYC分解を誘導することを確認した。またこれに関連して、PP2Aとその阻害タンパク質PME-1の結合・解離を制御する分子機構を解明し、論文を発表した。本論文では、NanoBiTシステムを用いたスクリーニングから、CHK1阻害剤がPP2AとPME-1の結合を阻害することを明らかにした。詳細な解析から、CHK1はPP2Aをリン酸化することでPME-1との結合を誘導し、自身をPP2Aによる脱リン酸化から保護していること、これがDNA傷害時の迅速な応答に寄与していることが明らかになった。本研究成果は米国生化学・分子生物学会によって発行されている「Journal of Biological Chemistry」において、2024年5月に発表された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、PP2Aを活性化することで間接的にMYC分解を引き起こす化合物を同定し、物質特許の出願に至ることができた。また、MYCの新規分解機構についても、論文投稿段階に来ており研究は順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度であるため、投稿段階にあるMYCの新規分解機構に関する論文の採択を目指す。また、物質特許を出願したMYC分解誘導化合物について各種がん細胞において効果を解析し、化合物の感受性を規定する分子機構を明らかにしていく。
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