| Project/Area Number |
23K27511
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| Project/Area Number (Other) |
23H02820 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
矢部 一郎 北海道大学, 医学研究院, 教授 (60372273)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原 太一 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (00392374)
矢口 裕章 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (00421975)
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
若林 孝一 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | Bassoon proteinopathy / Bassoon / 進行性核上性麻痺 / ubiquitin / tauopathy / タウオパチー |
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| Outline of Research at the Start |
シナプス前終末に存在するBassoon(BSN)遺伝子の異常が神経変性を惹起する可能性が提唱されている（BSN proteinopathy）。我々は遺伝性の進行性核上性麻痺(PSP)において、BSN遺伝子の異常を伴うことを見出し、蛋白質の分解機構が障害され、異常な蛋白質（タウ蛋白）が神経細胞に蓄積することも明らかにした。今回BSN遺伝子変異を有するノックインマウスを用いて、BSN遺伝子異常が神経変性を引き起こす病態機序を解明する。これによりPSPを含む様々な神経変性疾患においてBSNを標的とした新規治療法の開発や、診断・重症度を測るバイオマーカーの確立へと発展させることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症し進展する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B(Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みた。それらの研究成果に基づき共同研究を多施設間で展開しており、2023年度においては、さらに2例のBSN遺伝子変異を有する剖検例を神経病理学的に検討する機会を得て、それらの結果について論文報告を行った（Wakita M, et al. Neuropathology 2025; 45: 140-152）。また、われわれが世界で最初に見いだしたBSN変異(p.P3866A)のノックインマウスも作成し, 12ヶ月齢までの行動解析と病理学的解析を行った。3ヶ月齢より不安様行動異常が出現し、12ヶ月齢では線条体におけるドパミン神経の減少を含む組織学的変化を認め、論文報告を行った（Tanaka D, et al. Front Neurosci 2024; 18: 1414145.）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症・増悪する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みている。
これらの研究を基盤として、2024年度は前年度に得られた、複数のBSN変異をもつ症例の病理所見を解析し、論文報告を行った（Wakita M, et al. Neuropathology 2025; 45: 140-152）。またノックインマウスの用いた行動解析と病理学的解析から、ドパミン神経の機能異常が生じることを明らかとし、こちらも論文報告を行った（Tanaka D, et al. Front Neurosci 2024; 18: 1414145.）。
上記のように、2023年度に得られた臨床・基礎医学の治験を論文報告することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症・増悪する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みている。
本年度、BSNの変異部位により表現型が異なる可能性やBSN変異(p.P3866A)のノックインマウスにおける行動異常、組織学的変化を報告した。今後はヒトにおいては臨床的にtauopathyが疑われる症例においてBSN rare variantを有する割合やその臨床的特徴を更に詳細に検討し、臨床病型を明らかにしていく。また、病態メカニズムにおいてはノックインマウスを用いて、ヒトで認められたtau病理が再現できるか、2歳齢まで飼育し、解析の準備を行っている。
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