| Project/Area Number |
23K27675
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| Project/Area Number (Other) |
23H02984 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
大塚 隆生 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20372766)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷本 昭英 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10217151)
杉浦 剛 東北大学, 歯学研究科, 教授 (40322292)
下之薗 将貴 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40814322)
井手野 昇 九州大学, 大学病院, 助教 (90883421)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2026: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
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| Keywords | 膵癌 / ゲノム / マイクロバーオーム / リスク低減 / 遺伝子変異 |
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| Outline of Research at the Start |
依然予後不良である膵癌の予後改善のための対策である発症予防策、早期診断法開発、進行癌に対する治療法改善の中で、特に研究開発が遅れている膵癌予防法開発を目指し、膵癌高リスク群として最近注目されている膵IPMNに焦点を当てた本研究では、十二指腸内のマイクロバイオームが十二指腸乳頭を介して膵内に逆行性感染し膵全体に慢性炎症を惹起し、膵全体の遺伝子変異を起点としたクローン拡大の機序によりIPMN併存膵癌を発症させる仮説を立てた。膵癌発症スイッチをONにする特定のマイクロバイオームと変異遺伝子を解明し、膵癌発症リスク低減治療の開発につなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
IPMNと併存膵癌の網羅的遺伝子変異解析の結果からKLF4遺伝子変異に着目し、その変異様式と臨床病理学的特徴を比較した。37例のIPMNのうちKLF4変異を6例に認めた。KLF4変異は年齢、性別、局在、組織亜型、再発率、予後に影響を及ぼさなかったが、KLF4変異IPMNは全例が非浸潤性腫瘍であり、KLF4変異IPMNに高率に併存膵癌が合併していた(83%)。したがってKLF4変異が併存膵癌を合併するIPMNの新規マーカーとなる可能性が示唆された。
一方、IPMNの遺伝子変異数は通常型膵癌と同様に少なく、遺伝子変異解析のみでは効率的な併存膵癌早期診断には繋がらないため、Johns Hopkins大学との共同研究でプロテオミクス解析を行った。その結果、多くのタンパクの異常発現を同定したが、その中で特定の細菌感染に関連するタンパクの異常高発現が明らかとなった。先行研究のマイクロバイオーム解析で腸型の悪性IPMNにfusobacteria感染が多いことを報告したが、高齢者や非浸潤性IPMNで今回のプロテオミクス解析で同定した特定の細菌感染が多いことも見出しており(Surgery 2023; 173, 503-510)、この細菌感染関連タンパクも新たなマーカーとなる可能性がある。
また多施設大規模研究で2,000例以上のIPMNの経過観察を行い、併存膵癌の5年累積発症率が2.11%、一般人口での膵癌発症の5.73倍のリスクがあることを報告した。これは世界でも初めて真のIPMN併存膵癌の頻度を示したものである。また研究代表者がIPMN国際診療ガイドラインをチーフとしてまとめた（Pancreatology 2024; 24: 255-270）。さらに膵癌リスク低減につながる安全なロボット支援低侵襲手術の実臨床での安全な導入も行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IPMN併存膵癌のゲノム解析は終了し、現在論文投稿中である。また細菌叢解析も既に外注に依頼している。また海外との共同研究であるプロテオミクス解析も終了しており、論文作成中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
Johns Hopkins大学の共同研究によるプロテオミクス解析でIPMNにおいて特定の細菌感染に関連するタンパクの異常高発現があることが分かっており、実際に当科で行った細菌叢解析と比較し、さらに免疫染色でvalidationを行い、新たなマーカーとなりうるかを検証する。
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