| Project/Area Number |
23K27677
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| Project/Area Number (Other) |
23H02986 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
藤井 正幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00867575)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
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| Keywords | 転移 / 大腸癌 / オルガノイド / 遺伝子変異 / シングルセル解析 / 異種移植 / 大腸がん |
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| Outline of Research at the Start |
転移はがん死の主たる原因である一方で、がん細胞の転移プロセスについては不明な点が多い。原発巣から血中に散布されたがん細胞の多くは遠隔臓器に到達し、転移として生着、増殖する前に死滅してしまう。従って、この転移超初期のフェーズには転移チェックポイントが存在すると換言できる。しかしながら、同フェーズにおけるがん細胞の解析は、微小な転移細胞を回収する技術の欠如により困難であった。本研究では新規技術でこの制約を克服し、ヒト大腸がん肝転移の超初期像に迫る。転移チェックポイントを構成する環境因子やシグナルを同定し、得られた知見を集約することで従来の化学療法とはことなる転移の予防、治療法を創出する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
・超早期肝転移病変における分子生物学的ダイナミクスの解析
がん細胞が原発巣から遊離し、血流を介して遠隔臓器に到達したのちに転移病変として顕在化するまでのウィンドウ期は転移の成立を左右する重要な分岐点である一方で、その期間におけるがん細胞の挙動については不明な点が多い。本研究で同定した大腸癌転移ドライバー遺伝子、および超早期肝転移巣からの効率的ながん細胞の純化を可能にする動物実験手技や細胞処理方法の改良により、転移ウィンドウ期における分子生物学的変化のダイナミックな解析が可能になった。非転移性オルガノイドおよび遺伝子変異導入によって転移能を獲得した転移性大腸オルガノイドの超早期転移巣を対象にRNAseqなどの分子生物学的解析を実施し、ウィンドウ期において転移能の高低と相関する分子やシグナルパスウェイを同定した。これら分子の一部については、CRISPRを用いた遺伝子摂動によって転移能と関係することが確認され、転移プロセス自体と干渉することで転移を予防する新たな治療戦略における有望な治療ターゲットとなることが示唆された。
・大腸癌転移ドライバー遺伝子変異による転移促進メカニズムの同定
これまでの膨大ながんゲノミクス研究において、数々のがんドライバー遺伝子が同定されたが、がんゲノミクスに即し、転移を駆動する変異遺伝子は同定されていない。本研究では、はじめてこのような変異遺伝子を同定し、上記実績と連動し、転移ダイナミクスにおける同遺伝子の解析を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度までの研究実績により、ヒト大腸癌肝転移におけるドライバー遺伝子変異の役割および超早期ダイナミクスを理解することができた。がん転移のウィンドウ期における挙動は不明な点が多く、本研究はヒトオルガノイドの脾臓への異種移植という限定されたモデルを用いたものであるが、そのメカニズムの一端を明らかにするものである。これまでの研究結果によって最終年度の研究計画および論文化までの道筋を立てることが可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度までの研究実績により研究の骨子に必要な結果やデータは概ね取得できており、最終年度は論文化に必要なデータ取得や実験検証、またリバイス対策を行う。また、本研究は研究対象をヒト大腸癌に限定してきたが、本研究で得られた知見やメカニズムの理解は他の癌種にも応用可能と考えられる。当研究室では患者由来大腸癌以外にも肺癌や胃癌、膵癌などの幅広いがんに由来するオルガノイド株を所有しており、これらのがんオルガノイドを用いた転移検証も視野に入れる。
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