ストレスシグナルによるアポトーシスと炎症の選択的制御機構

• Project/Area Number: 24790070
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 関根 悠介 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (00583981)
• Project Period (FY): 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2013: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: ストレスシグナル / ASK1 / p38 / 核内受容体 / Nurr1 / 酸化ストレス / 細胞死

Research Abstract

本研究は、ストレスによって活性化するASK-p38MAPキナーゼシグナル伝達系が、細胞死や炎症反応といった多様な生理応答をどのような分子機構で誘導しているかを明らかにすることを目的としている。これまでの研究から、我々はp38の新たなリン酸化ターゲットとして、核〓受容体NR4Aファミリーに属するNtrr1を同定していた。Nurr1は、ドーパミン神経細胞や炎症性細胞において転写因子として機能し、さまざまな遺伝子の発現を制御することが知られている。しかしながら我々は、HeLa細胞に酸化ストレス誘導剤として過酸化水素を処置すると、通常核に局在するNurr1がASK-p38経路依存的に核外に移行することを見いだした。このNurr1の核外移行は、転写因子としての機能とは別の働きを有することを示唆している。ASK1-p38シグナル伝達系は酸化ストレス依存的な細胞死に必要であることから、過酸化水素刺激によるNurr1の核外移行と細胞死の関連について検討を行った。HeLa細胞において、過酸化水素刺激によって誘導される細胞死は、Nurr1のノックダウンによって抑制されたことから、酸化ストレス依存的な細胞死にASK-p38-Nuur1系が寄与していることが示唆された。さらに、Nurr1のN末端領域に存在するp38のリン酸化コンセンサス配列をアラニンに置換した変異体は、過酸化水素刺激依存的な核外移行が抑制されることを明らかにした。よって、酸化ストレス下においてASK-p38シグナルによってNurr1がリン酸化されると、核外に移行し細胞死を誘導している可能性が示唆された。今後は核外でのNurr1の細胞死誘導機構とその生理的意義を明らかにしてく予定である。

Research Products

• [Journal Article] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5 (2012)
  • Author(s): Yusuke Sekine, Ryo Hatanaka, Takeshi Watanabe. Naoki Sono, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Kohsuke Takeda, and Hidenori Ichijo
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 48 Issue: 5 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.09.018
  • NAID: 120007150217
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5 (2013)
  • Author(s): Sekine, Y., Takeda, K., Ichijo, H.
  • Organizer: 10^<th> international Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: がん研究所、東京都
  • Year and Date: 2013-02-09
• [Presentation] Regulatory mechanism of the ASK1-MAPK signaling in oxidative stress-induced cell death (2012)
  • Author(s): Sekine Y., Ichijo, H.
  • Organizer: International Symposium 2012 on Signaling Functions of Reactive Oxygen Species
  • Place of Presentation: 九州大学(招待講演)
  • Year and Date: 2012-12-17
• [Presentation] Kelchリピートタンパク質KLHDC10はPP5の抑制を介して酸化ストレス依存的なASK1の活性化を制御する (2012)
  • Author(s): 関限悠介, 他
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2012-12-16
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/news/2012.html