体系的遺伝子変異解析に立脚した心不全病態の包括的解明

• Project/Area Number: 24790335
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Human genetics
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 有村 卓朗 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50342887)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2013: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2012: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: 特発性心筋症 / 肥大型心筋症 / 拡張型心筋症 / ANKRD1 / EHTｓ / 国際研究者交流（ドイツ） / ラミンA/C / テストステロン

Research Abstract

研究代表者は以前、肥大型心筋症(HCM)患者においてANKRD1遺伝子内に3種の変異を同定したが、これらの変異が心筋収縮に与える影響は不明であった。そこでCARP変異を単離心筋に導入後、三次元再構築による筋収縮ユニット（EHTs）を形成し、その筋収縮力測定などを行うことで心筋収縮・弛緩パラメーターへの病因変異の影響を検討した。その結果、3種の変異のうちT123M変異のみが心筋の収縮力を亢進することが判明した。次いで、EHTs内における各変異タンパクの分布を検討したところ、P52A変異やI280V変異存在下ではANKRD1タンパクがサルコメアにほとんど取り込まれていない一方、EHTsにプロテアゾーム阻害剤処理を施した場合には、P52A変異やI280V変異の存在下でもANKRD1タンパクはサルコメアに取り込まれており、またI280V変異特異的に心筋弛緩時間が延長することが明らかとなった。これらの結果は、ANKRD1変異による心筋収縮パラメーターへの影響が変異ごとに異なっていることを示している。
一方、これまでに代表者が拡張型心筋症(DCM)モデルとして作製し、その表現型に性差が存在するラミンA/C点変異(LmnaH222P/H222P)マウスにおける先行研究の結果から、雄性ホルモン(アンドロゲン)が心不全病態の発症・進展に深く関与していることが示唆されていた。さらに本研究ではラミンA/C変異(R225X)保有DCM患者およびLmnaH222P/H222Pマウス心臓内ではアンドロゲン受容体(AR)の細胞核内移行が亢進しており、この核内へのARの蓄積は心筋特異的に発現するFHL2を仲立ちとして、転写因子SRFの核内移行を随伴していることが明らかとなった。このことは心筋細胞におけるARの発現性がDCMの性差と密接に関連することを示している。

Research Products

• [Journal Article] Nuclear accumulation of androgen receptor in gender difference of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C mutations (2013)
  • Author(s): Arimura T
  • Journal Title: Cardiovasc. Res. Volume: In Press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of ANKRD1 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy on contraction parameters of engineered heart tissue (2013)
  • Author(s): Crocini C, Arimura T, Reischmann S, Eder A, Braren I, Hansen A, Eschenhagen T, Kimura A, Carrier L
  • Journal Title: Basic Res Cardiol Volume: (in press) Issue: 3 Pages: 349-349
  • DOI: 10.1007/s00395-013-0349-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel SCN3B Mutation Associated with Brugada Syndrome Affects Intracellular Trafficking and Function of Nav1.5 (2013)
  • Author(s): Ishikawa T
  • Journal Title: Circ. J. Volume: 77（4） Pages: 959-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel disease gene for Brugada syndrome: sarcolemmal membrane-associated protein gene mutations impair intracellular trafficking of hNav1.5 (2012)
  • Author(s): Ishikawa T
  • Journal Title: Circ. Arrhythm. Electrophysiol. Volume: 5(6) Pages: 1098-107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dilated phase of hypertrophic cardiomyopathy caused by two different sarcomere mutations, treated with surgical left ventricular reconstruction and cardiac resynchronization therapy with a defibrillator (2012)
  • Author(s): Sato A
  • Journal Title: Intern. Med. Volume: 51(18) Pages: 2559-64
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular basis for clinical heterogeneity in inherited cardiomyopathies due to myopalladin mutations. (2012)
  • Author(s): Purevjav E
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 21 Issue: 9 Pages: 2039-2053
  • DOI: 10.1093/hmg/dds022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DelK32-lamin A/C has abnormal location and induces incomplete tissue maturation and severe metabolic defects leading to premature death (2012)
  • Author(s): Bertrand AT
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. Volume: 21(5) Issue: 5 Pages: 1037-48
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr534
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Impact of testosterone on progression of dilated cardiomyopathy in a Lmna-mutation knock-in mouse model (2013)
  • Author(s): Arimura T
  • Organizer: The 77th Annual Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 肥大型心筋症および拡張型心筋症におけるタイチンA/M帯変異の意義 (2012)
  • Author(s): 有村卓朗
  • Organizer: 第57回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Impact of testosterone on progression of dilated cardiomyopathy in a Lmna-mutation knock-in mouse model (2012)
  • Author(s): Arimura T
  • Organizer: The 9th Japanese-French Symposium for “Muscular Dystrophy”
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited