| Project/Area Number |
24K01957
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43010:Molecular biology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
野島 孝之 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80431956)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2026: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
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| Keywords | 転写終結 / 細胞ストレス / RNAポリメラーゼII / 転写スピード / クロマチン環境 / RNAプロセシング / 新生RNA / DNA損傷 |
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| Outline of Research at the Start |
ゲノム作動と安定化の両者に重要な反応である転写終結がどのように制御されているのか、細胞ストレスによるその破綻がどのような生物学的インパクトをもたらすのであろうか。ポリA付加配列がタンパク質コード遺伝子の重要な転写終結シグナルであることは間違い無いが、クロマチン環境、タンパク質修飾、転写スピード、DNA配列や構造なども関与すると考えられる。しかしながら、技術的な制約があったため、転写終結の全体像は今のところよく分かっていない。本研究では、独自に開発した新生RNA解析法を駆使して、新規の転写終結機構と、その制御破綻やそれによって産生される非コードRNAが細胞に与える影響を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生物が個性を持った細胞を作り上げるためには、ゲノム情報発現の中心にある転写反応が正確に行われる必要がある。特に転写終結は、（１）転写の再開始（RNAポリメラーゼIIの再利用）を促進し、効率の良い転写サイクルを確立する。（２）細胞にとって有害な転写産物を特定の遺伝子領域に留めておくことで、遺伝子間領域で発生するDNA損傷を抑制する。（３）遺伝子内で起きないように抑制されることで、正しいmRNAを産生することに役立つ。本研究では、がんクロマチン環境や細胞ストレスによる転写終結の破綻に注目し、その制御機構を分子レベルで理解することを目標としている。さらには、その制御が細胞にとってどのような役割を担っているのかを明らかにする。本年度は、がんにおいて頻発するヒストン修飾や転写因子発現レベルの変化、さらには化合物によって引き起こされる未成熟転写終結についての研究に進展があった。具体的には、腎臓がんで頻繁に遺伝子変異が検出されるヒストンH3K36メチル基転移酵素 SETD2や大腸がんで高発現しているNELF-Cが特定の遺伝子群の転写終結に重要であることを明らかにしている。さらには、環境リスク因子が未成熟転写終結を引き起こすことも明らかにしており、その転写産物が特徴的な核内構造体に凝集している結果を得ている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
いくつかの実験は未達成であるが、2024年度において、ほとんどの研究計画は実行済みであり、予想通りの研究成果が得られている。また、未成熟転写終結の実験では予想外の研究結果が得られており、今後さらなる発展性が見込まれる。
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| Strategy for Future Research Activity |
クロマチン環境がどのように転写終結を制御しているのか、SETD2ノックアウト細胞のクロマチン画分やRNAポリメラーゼII複合体を単離し、転写終結に関わるタンパク性因子群を質量分析にて網羅的に解析する予定である。さらには、NELF複合体がどの程度転写スピードに影響するのか、転写スピードを正確に計測する技術を開発し、転写スピードと転写終結の関連性も調べる予定である。転写終結が破綻した際に生じるDNA損傷を評価するための解析系も立ち上げる。また、未成熟転写終結の分子機構を明らかにするための試験管内実験を計画通りに行う。未成熟転写終結に由来する転写産物が特徴的な核内凝集体に存在することを示す結果を得ているため、その構造体の構成成分や生物学的意義について解析を進める。
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