創薬へ向けた心筋型リアノジン受容体の活性制御機構の構造的解明

• Project/Area Number: 24K02164
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小川 治夫 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40292726)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012) ; 呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2026: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2024: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
• Keywords: リアノジン受容体

Outline of Research at the Start

RyR2の遺伝子変異はチャネル活性を変化させ重篤な不整脈性心疾患の原因となるため、開口機構の理解は重要な課題である。RyR2は薬物等の低分子からCaMのようなタンパク質分子に至る「多彩」な調節因子によって活性が制御されており、これらの異常に起因する疾患も多数報告されている。調節因子のRyR2制御機構は極めて重要な課題だが、立体構造情報の不足から現状ではその作用機序の理解に乏しい。本研究では、申請者らが確立したRyR2のクライオ電子顕微鏡法技術、機能解析実験、さらに最近研究分担者らにより開発されたRyR2特異的阻害剤との複合体構造の組み合わせにより、この未解明の問題に取り組む。