| Project/Area Number |
24K02370
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
長野 清一 大阪大学, 大学院 医学系研究科, 特任教授(常勤) (40362727)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 義隆 近畿大学, 医学部, 教授 (60335354)
小河 浩太郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80870500)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2026: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / RNA-seq |
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| Outline of Research at the Start |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）では神経・グリア細胞でRNA結合タンパク質TDP-43の異常局在・封入体形成がみられ、RNA代謝異常の病態への関与が示唆される。我々は患者神経組織でのbulk RNA-seqを行い、その発現・スプライシング変化より複数の病態関連候補遺伝子を同定した。本研究ではそれに加え、患者神経組織で実施済みのシングルセルマルチオーム解析、全ゲノム解析データを統合的に解析し、空間・細胞種情報および遺伝的感受性を考慮したより強固な発症関連候補遺伝子を同定する。さらにこれら遺伝子の発現変化とその神経変性への影響および発現是正による神経保護効果を培養細胞、動物疾患モデルを用いて検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）では神経・グリア細胞でRNA結合タンパク質TDP-43の異常局在・封入体形成がみられ、RNA代謝異常の病態への関与が示唆される。我々は患者神経組織でのbulk RNA-seqを行い、その発現・スプライシング変化より複数の病態関連候補遺伝子を同定した。本研究ではそれに加え、患者神経組織で実施済みのシングルセルマルチオーム解析、全ゲノム解析データを統合的に解析し、空間・細胞種情報および遺伝的感受性を考慮したより強固な発症関連候補遺伝子を同定する。さらにこれら遺伝子の発現変化とその神経変性への影響および発現是正による神経保護効果を疾患モデルを用いて検証する。
本年度はシングルセルマルチオーム解析の結果よりALS患者脊髄運動神経で特異的に発現が上昇している遺伝子Xを同定した。同解析データを用いた異なる細胞種間でのコミュニケーション解析でもXを介したシグナル伝達系がALSでは亢進していた。免疫組織染色によりALS患者脊髄運動神経ではXタンパク質の発現が増加していることが確認された。また胎児マウス培養神経細胞を用いた検討では、TDP-43の発現低下によりXタンパク質の発現が上昇し、同時にXの発現を低下させることによりTDP-43の発現低下でみられる神経突起伸長障害が是正される傾向がみられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々のシングルセルマルチオーム解析データよりすでにALS病変部位における運動神経細胞特異的な発現変化遺伝子を捉えており、順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後さらにTDP-43によるX遺伝子の発現制御機構を解析するとともに、X遺伝子の発現上昇による神経変性の発現機構、X遺伝子の発現抑制あるいはXタンパク質の活性阻害による神経障害抑制効果を検討していく。
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