Investigation on obesity predisposition and its patho-physiological properties regulated by transgenerational epigenomic regulation

• Project/Area Number: 24K02868
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Fukuoka Dental College
• Principal Investigator: 平田 雅人 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 客員教授 (60136471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安河内 友世 (川久保友世) 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (70507813)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2027: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: DOHaD / 肥満 / エネルギー代謝 / 動物実験 / 出生コホート / 生物学的実験

Outline of Research at the Start

生活習慣病の多くは肥満に起因する。一旦発症すると治療効果が得難いことから、その制圧には肥満の予防策を講じることが重要である。ところが今、肥満予防には、生後の取り組みに加えて新たな視点が必要となっている。
申請者は現在までに、動物実験で妊娠母体の栄養状態によって次世代の仔に肥満が現れる事を認め、肥満の仔で生じているエピゲノム異常の共通項を肥満感受性エピゲノムとした。そこで本研究では、細胞や動物を用いた生物学実験とヒト疫学研究を組み合わせて母体の栄養（因）と児の肥満発症素因（果）の関係について検証し、肥満感受性や肥満症多様性を決定する世代を超えるエピゲノム変化の同定と検証を行う。

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、各種栄養状態の妊娠母体マウスを作成し、妊娠母体の栄養状態、とくに過栄養や特定のビタミン過不足によって次世代の仔に肥満が現れることを確認し、そのメカニズム探索のために、産仔に生じる肥満素因エピゲノムの探索（DNAメチル化変化とそれに伴うヒストン修飾変化、エピゲノム修飾を受けた遺伝子発現変化の解析、当該遺伝子が肥満素因遺伝子として同定できる可能性の検証）を行った。細胞レベルでの実験としては、肝細胞、脂肪細胞に対して候補遺伝子の過剰発現やノックダウン実験を行うことで、細胞増殖や分化状態、中性脂肪の蓄積レベルなどについて生化学的な検証を行った。
また、動物実験と並行して、シンガポール国立大学との国際共同研究でヒト疫学研究（出生コホートを用いた解析）を開始し、動物実験で検証・特定しているそれぞれの栄養素について、妊娠26週の時点での血中濃度、臍帯血濃度と産子の体組成、生活習慣、生化学的検査、血清中ビタミン・アミノ酸濃度や各種代謝パラメータ、白色脂肪蓄積レベル等との相関の有無を共同研究者と共に解析した。
それらの結果から、細胞実験ならびに動物実験とヒト疫学研究の成果を統合し、母体の栄養 (因) と児の肥満発症素因 (果) の因果関係について検証し、産子（産仔）に肥満素因を刷り込む可能性がある妊娠母体の栄養環境を絞り込んだ。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

母体栄養状態と次世代の肥満について、ニュートリ・エピゲノミクスの観点から継承されるエピゲノム変化の共通項を見出すこと、またその分子基盤を明らかにすることを目標として、その基盤となるデータが揃った。また、国際共同研究での疫学研究も予定通り開始し、順調に解析が進んでいることから、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

妊娠母体が摂取する特定のアミノ酸、ビタミンの血中濃度が産仔（産子）の肥満あるいは肥満症の進行に寄与していることが明らかとなった。今後は、母体の栄養状態の変化がなぜ産仔における糖代謝に異常を引き起こすのか、糖代謝 (耐糖能、インスリン感受性、糖新生能、グリコーゲン代謝)、脂質代謝 (脂肪酸合成・分解能、酸化効率)、アミノ酸代謝(特に、葉酸代謝と共役するメチオニン代謝)のそれぞれについて詳細に検証し、メカニズムを明確にする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National University of Singapore(シンガポール)
• [Journal Article] The role of adhesion molecules in osteocalcin-induced effects on glucose and lipid metabolism in adipocytes (2024)
  • Author(s): Otani Takahito、Mizokami Akiko、Takeuchi Hiroshi、Inai Tetsuichiro、Hirata Masato
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research Volume: 1871 Issue: 5 Pages: 119701-119701
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119701
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of Nutrition-Sensing Receptor GPRC6A in Energy Metabolism and Oral Inflammatory Diseases (2024)
  • Author(s): Mizokami Akiko、Otani Takahito、Mukai Satoru、Hirata Masato
  • Journal Title: Current Oral Health Reports Volume: 11 Issue: 4 Pages: 306-311
  • DOI: 10.1007/s40496-024-00386-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] オステオカルシンと美容 (2024)
  • Author(s): 溝上 顕子、安河内（川久保）友世、平田 雅人
  • Journal Title: FOOD Style 21 Volume: 28 Pages: 22-25
• [Presentation] Pathophysiological role of Id4 for salivary gland homeostasis and IgG4-related diseases (2024)
  • Author(s): Yoshikazu Hayashi, Soi Kimura, Ena Yano, Shohei Yoshimoto, Ayaka Saeki, Teppei Yasukuni, Atsushi Yasukochi, Yuji Hatakeyama, Masato Hirata, Eijiro Jimi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi
  • Organizer: 8th Edition of International Conference on Dentistry and Oral Health
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がんの増殖における4-オクチルイタコン酸の役割 (2024)
  • Author(s): 佐伯彩華、林慶和、吉本尚平、平田雅人、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 令和6年度日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] The role of itaconate in melanoma progression（メラノーマ進展におけるイタコン酸の役割） (2024)
  • Author(s): Ayaka Saeki, Yoshikazu Hayashi, Shohei Yoshimoto, Masato Hirata, Eijiro Jimi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi
  • Organizer: 第83回日本癌学会
• [Presentation] 胎児期栄養環境と成熟後エネルギー代謝異常の因果メカニズムの追究 (2024)
  • Author(s): 安河内（川久保）友世、自見英治郎、平田雅人
  • Organizer: 第66回 歯科基礎医学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] イタコン酸を用いたがん進展制御へのアプローチ (2024)
  • Author(s): 林慶和、佐伯彩華、平田雅人、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第66回 歯科基礎医学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] グルタチオン代謝制御を介した4-オクチルイタコン酸の抗腫瘍効果 (2024)
  • Author(s): 佐伯彩華、林慶和、吉本尚平、安河内篤、平田雅人、自見英治郎、安河内（川久保）友世
  • Organizer: 第66回 歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] Itaconate and itaconate analog: Antitumor activity in melanoma (2024)
  • Author(s): Ayaka Saeki, Yoshikazu Hayashi, Shohei Yoshimoto, Soi Kimura, Masato Hirata, Eijiro Jimi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi
  • Organizer: The 24th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of Id4 in salivary gland homeostasis (2024)
  • Author(s): Soi Kimura, Yoshikazu Hayashi, Ena Yano, Shohei Yoshimoto, Ayaka Saeki, Atsushi Yasukochi, Masato Hirata, Eijiro Jimi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi
  • Organizer: The 24th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
  • Int'l Joint Research