| Project/Area Number |
24K10662
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
松瀬 大 九州大学, 大学病院, 講師 (70596395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00701830)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / オリゴデンドログリア / ミクログリア / モデルマウス / バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
MSAモデル動物から、またヒト健常者、MSA-C初期と進行期の末梢血からエクソソームを単離し、αSynフィブリル形成アッセイにてαSynの測定を行う。また、抽出したエクソソームを次世代シークエンスで解析し、野生型と、miR、lincRNA、snoRNAの比較を行い、有意に変化しているRNAを同定する。これらの解析により初期MSA-Cマーカーの候補を見出す。
これらの実験から判断したMSA-C初期バイオマーカー検出時期に相当する病期のモデルマウスに対してαSyn抗体治療を施行。より効果を高めるため、MAOB阻害剤と組み合わせた治療や、既に施行中のINI-0602を組み合わせた治療も検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はtet-offシステムを利用し、オリゴデンドログリア特異的にヒト変異α-
Synuclein (αSyn) A53Tを任意の時期に発現するモデルマウスを作成している。髄鞘完成後の成熟期以降にαSyn A53Tを発現させると小脳失調を主徴とするMSA-C様病態に移行する。本モデルはMSA-C様病態の発病や進行も早く、病態解明や治療法開発に有用である。本モデルではarginase-1陽性ミクログリアの顕著な活性化や、グリア細胞間情報伝達を担うコネキシン(Cx)群の早期からの広汎な脱落を来すことを我々は発見している。また本モデルの発病直後までにαSynの発現を停止すると、症状や病理学的所見は回復し、早期治療介入による本疾患の回復の可能性を示した。一方でMSAの主要な病態であるαSynの伝播については未解明である。本研究では、モデルマウスの血清や脳幹組織における疾患早期のバイオマーカー、ならびにヒトMSA患者血清サンプルにおけるバイオマーカー検索も行い、動物実験結果の検証を行うとともに、MSA早期バイオマーカーの検索を行う。
ます、モデルマウスの脳組織におけるミクログリアを single-cell RNA sequencingで解析することにより、α-syn の貪食に関わる分子（TGM2, TLR2, Arg1, MSR1など）や炎症性サイトカイン（Nfkbia, Il1b, Ccl3, and Ccl12）を豊富に発現する特異なクラスターを同定した。また、ヒトMSA患者の血清と髄液を超高感度digital ELISA-based immunoassayにて解析し、GFAP、NFLについて測定し、他の神経疾患との比較も行った。早期MSA患者において、血清GFAP、NFLが他の神経疾患に対して高く、また血清GFAP、NFL、髄液GFAPの値は罹病期間と逆相関することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MSAモデル動物並びにヒトMSA患者の疾患バイオマーカーを検索するため、まずはモデル動物の血清、小脳・脳幹組織ならびにヒト血清、髄液といったサンプルの収集を行っている。小脳・脳幹組織のミクログリア解析において、疾患進行に関連するミクログリアクラスターを同定しつつある。血清や髄液のサンプル収集も進んでおり、解析に必要な分量が集まってきている。超高感度digital ELISA-based immunoassayを用いた解析はすでに進めているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
モデル動物の血清、小脳・脳幹組織ならびにヒト血清、髄液といったサンプルの収集を引き続き進めていく。超高感度digital ELISA-based immunoassayを用いた解析も引き続き行っていく。また、モデル動物血清、ヒトMSA患者血清からエクソソームを単離し、αSynフィブリル形成アッセイにてαSynの測定を行う。また、血清サンプルから抽出したエクソソソームを次世代シークエンスで解析し、野生型と、miR、lincRNA、snoRNAの比較を行い、初期MSA-Cマーカーの候補を見出す。モデルマウスを用いた病初期のαSyn抗体治療についてもすすめていく。治療薬として他の候補化合物も検討中であり、それらについても検証を行う。
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