ヒアルロン酸ナノゲルを応用した次世代液体塞栓物質の開発

• Project/Area Number: 24K10858
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 東原 大樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (90423186)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 是恒 悠司 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20973522) ; 田中 会秀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50839701) ; 木村 廉 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (80774223) ; 小野 祐介 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (90816901)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2026: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 塞栓物質 / ヒアルロン酸 / ヒアルロン酸ナノゲル / ハイドロゲル / DDS

Outline of Research at the Start

液体塞栓物質は血管塞栓術を中心にIVR領域で頻用される塞栓物質である。一方で、接着作用など使用には熟練を要し、思わぬ合併症をきたす懸念がある。よって安全で使用でき、かつ十分な塞栓効果のある次世代の液体塞栓物質の開発が待たれている。ヒアルロン酸ナノゲルは液状で針やカテーテルから注入可能であるが、体内へ投与されると粘弾性が増加しゲル化することが知られている。
本研究はヒアルロン酸ナノゲルの塞栓物質としての特性を明らかにし、血管塞栓術へ応用することを目的としている。本研究はヒアルロン酸ナノゲルのIVR領域への応用についての基盤研究となり、今後さらなる臨床応用に発展していくことが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画の通り、ヒアルロン酸ナノゲルの液体塞栓物質としての適性を評価することを目的として、in vitro実験を実施した。まず最適濃度の検討を行った。ヒアルロン酸ナノゲルを造影剤に溶解し、複数の濃度を作成した。各濃度のサンプルに対して、レオメーターを用いて粘性および粘弾性を評価し、マイクロカテーテルからの注入可能性を検討した。その結果、Cholesterol-bearing hyaluronic acid (CHHA) 換算で40mg/mL以下の条件下ではカテーテルからの注入が可能であると判断した。37℃に加温したウシ血清との混合実験を行ったところ、塩応答によりゲル化が認められた。液体成分との分離が認められたため、粘性評価に関しての定量的な評価は困難であった。続いて視認性と塞栓能の評価を行った。造影剤原液に溶解した状態では、X線透視上の視認性は良好であった。また、拍動流ポンプを用いた塞栓回路モデルでの注入実験を実施し、シアノアクリレート系薬剤であるN-butyl-2-cyanoacrylate（NBCA)と同等の良好な塞栓能を有することを確認した。また、中空の動脈瘤モデルを3D-CADソフトを用いて3Dプリンターより出力した。既存のカテーテルデバイスと接続できるように断端を加工したことで拍動流ポンプとも接続可能になり、閉鎖回路を作成することに成功した。現在、ヒアルロン酸ナノゲルの供給先が出荷調整中であるため、追加実験は一時中断している。供給再開後は、さらなる物理特性の詳細解析や、in vivoでの応用検証を進め、液体塞栓物質としての臨床応用可能性の確立を目指す予定である。また、同時にDDSとして薬剤の徐放性能があるかについても検討していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はヒアルロン酸ナノゲルの供給先が出荷調整中のため、予定していたin vitro実験は一部終了できなかったが、３Dプリンターによる動脈瘤モデルの作成に関しては予定以上の進捗があった。

Strategy for Future Research Activity

次年度は血管モデル塞栓実験を行う予定である。またラット腎動脈塞栓実験を行いIn vivoにおける塞栓効果の確認を進める。