| Project/Area Number |
24K11118
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
福井 広一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60378742)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
富田 寿彦 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60388824)
新崎 信一郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60546860)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2026: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 腸内細菌 / 免疫学 / 遺伝子 / 臨床 / 再生医学 / 消化管生理学 |
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| Outline of Research at the Start |
我々はこれまで，Reg 蛋白が消化管粘膜の再生に役割を果たすことを明らかにしたが，近年，抗菌ペプチドとして腸管自然免疫と粘膜バリア機能に重要な作用を有する可能性が示唆され始め注目されている．本研究では，炎症性腸疾患，薬物起因性消化管傷害，過敏性腸症候群の病態を念頭に置きながら，種々の動物モデル (Reg 遺伝子改変マウス，母子分離または社会的敗北ストレスモデル，抗菌薬/炎症誘発剤または高脂肪食負荷による dysbiosis モデル)を用い，腸内環境と消化管粘膜バリア機能における Reg family 蛋白の役割とその作用機序を明らかにし，得られたデータを上記の疾患群で実際に検証することを目的として研究を遂行する．
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまで，Reg 蛋白が消化管粘膜の再生に役割を果たすことを明らかにし，さらには，炎症性消化管疾患において Reg ファミリー蛋白が IL-6 などの炎症性サイトカインや自然免疫に役割を果たす IL-22 シグナルによって発現増強し，腸管免疫に関与しながらその病態形成に関与することを示唆した．一方で近年，Reg ファミリー蛋白が抗菌ペプチドとして腸管自然免疫と粘膜バリア機能に重要な作用を有する可能性が示唆され始め注目されている．そこで本年度は，精神的ストレスとの関連が強い過敏性腸症候群や便秘の病態を念頭に置きながら，社会的敗北ストレスモデルを用い，腸内環境と消化管粘膜バリア機能における Reg family 蛋白の役割について検討した．このストレスモデルでは，便の水分が減少し便秘を示すことを見出し，その時の小腸粘膜において Reg IIIr の発現が有意に減少する所見を得た．また，我々は以前， Reg family 蛋白が粘膜バリアを制御する tight junction 蛋白の発現誘導に関与することを報告しているが，このストレスモデルにおいて，Reg family 蛋白の減少に伴って claudin 4 の発現が減弱し，実際，粘膜バリア機能障害が生じて粘膜の透過性が亢進することを見出した．さらには，粘膜バリア機能障害によるものかどうかは断定できないが，小腸粘膜で炎症性サイトカイン IL-1b の発現も認め，消化管に微小炎症が生じていることも示した．現在，次のステップとして，精神的ストレスがどのようなメカニズムでそのような腸内環境関連因子に影響を及ぼすかを検討していく予定である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
社会的敗北ストレスモデルにおいて，精神的ストレスが Reg ファミリー蛋白などの抗菌ぺプチや粘膜バリア機能を制御する tight junction 蛋白の発現を減弱させ，その変化に伴って腸管粘膜の透過性が亢進して粘膜に分子レベルの炎症が生じることを明らかにした．本研究は概ね当初の計画通りに進展していると考えられる，
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は精神的ストレスが腸内環境関連因子に影響を及ぼすメカニズム解明をされに進めると同時に，他の dysbiosis モデルにおける Reg family 蛋白の役割とその作用機序を解明する実験計画も進めている．また，リコンビナント Reg family 蛋白を用いた in vitro 実験で，Reg family 蛋白が免疫担当細胞の分化やサイトカイン産生に及ぼす効果についても検討を進める予定である．
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