| Project/Area Number |
24K11892
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
下之薗 将貴 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40814322)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 隆生 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20372766)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2029-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2028: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2027: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2026: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 食道扁平上皮癌 / オルガノイド / 薬剤スクリーニング / 食道癌 |
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| Outline of Research at the Start |
食道癌の薬物療法の選択肢は限られており、新規薬剤の開発は急務である。網羅的遺伝子解析を用いて患者の遺伝子変異を同定することは可能であるが、解析結果を基に新規治療薬を同定できるケースは少ない。本研究の目的は、薬剤試験の前臨床モデルとして有用である3次元オルガノイド培養技術を用いて9,000種類以上のアメリカ食品医薬品局(FDA)承認薬剤を含む薬剤ライブラリーに対して高スループット薬剤スクリーニングを行い、即時に臨床応用可能な感受性薬剤を同定することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
臨床検体由来の食道扁平上皮癌オルガノイド７株を用いて、ドラッグスクリーニングを行った。正常上皮由来のオルガノイドを含む薬剤スクリーニングの結果、１０，３１４種の薬剤のうち、５７種類の薬剤が癌特異的に制癌作用を発揮する薬剤として同定された。これらの薬剤は多種多様な分子経路を標的とする薬剤であり、細胞ストレスや細胞分裂周期、タンパク恒常維持、エピジェネティクス、微小管、ＤＮＡ複製・ＤＮＡダメージ修復に関わる経路の分子阻害剤が同定された。
同定された薬剤のうち、癌オルガノイド株と正常オルガノイド株の薬剤効果を比較することで、特に癌特異性が高い１９薬剤が同定された。その中でＤＮＡダメージ修復機能（ＤＤＲ）に関与する分子阻害剤が４薬剤含まれていた。オルガノイドを用いた、ＤＤＲ阻害剤による実証実験でも、ＤＤＲ阻害剤の致死効果は癌特異性が高く、癌細胞特異的にＤＮＡダメージが蓄積されていることが示された。
５７薬剤すべてが濃度依存的に殺細胞作用を発揮したが、その中で、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が最大血中濃度（ＣＭａｘ）を超えない２３薬剤を有効薬剤として同定し得た。これらの23薬剤の中には、上述のＤＤＲ阻害剤である４薬剤も含まれていた。
今後、新規に作成したオルガノイドを用いた薬剤感受性の実証試験を重ねるとともに、有効薬剤の作用機序や耐性機序に関して、検証を続ける。また、食道扁平上皮癌以外の癌腫（腺癌など）にもこのプラットフォームを拡大していける可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね有効なデータを得ることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、新規に作成したオルガノイドを用いた薬剤感受性の実証試験を重ねるとともに、有効薬剤の作用機序や耐性機序に関して、検証を続ける。
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