| Project/Area Number |
24K11938
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
喜多 芳昭 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (30570692)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田上 聖徳 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50721031)
関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013)
馬場 研二 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (30642615)
松下 大輔 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10724205)
鶴田 祐介 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (70812767)
下之薗 将貴 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40814322)
和田 真澄 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (60836112)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2027: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | クロマチン変化 / 消化器癌 / ATAC-seq / 消化器癌治療耐性因子 |
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| Outline of Research at the Start |
3D癌オルガノイドを用いて、より生体に近い癌細胞環境を確立、切除腫瘍組織では捉えることのできなかった加療によるダイナミックな腫瘍の変化をATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing）を用いて経時的・網羅的に捉え、加療早期に誘発される遺伝子の転写を調節するエンハンサー活性、結合する転写因子、制御する遺伝子の同定を行う。同定遺伝子から発生した分子の制御で治療耐性獲得を阻害できるかを検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
①分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitor）の十分な効果を得られない癌腫や耐性の獲得が問題となり，加療前後で腫瘍微小環境のダイナミックな変動が治療耐性に繋がる可能性が報告されている．より生体に近い癌細胞環境である3D癌オルガノイド用いて、加療前後でATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing）を行い、経時的・網羅的に捉え、加療早期に誘発される遺伝子の転写を調節するエンハンサー活性、結合する転写因子、制御する遺伝子の同定を目標としており、現在、オルガノイド培養条件検討を行っている。
②以前、我々は、化学療法を行った大腸癌切除標本を用いて、VEGF阻害剤がPD-1陽性細胞の数を減少させ、OXP3陽性リンパ球およびCD163 陽性単球の浸潤を腫瘍環境で阻害する可能性があることを明らかにした（Hamada Y, et al.Scand J Gastroenterol. 2023）。引き続きVEGFのアイソフォームであるVEGF-A121およびVEGF-A165に着目し、進行胃癌患者を対象としその血清中濃度とICI療法の治療効果との関連を検討した。その結果、VEGF-A121/165の比率が無増悪生存期間（PFS）と有意に関連しており（p = 0.0088）、低比率群でPFSの中央値が67日延長していた。治療効果においても、完全奏効や部分奏効、病勢安定が低比率群で多く、病勢制御率は80%と高かった。以上、血清VEGF-A121/165比はICI療法の効果を予測する簡便で有望なバイオマーカーとなる可能性を報告した（Hamada Y, et al. Cancers (Basel). 2024）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
目標とする4種類の培養条件が確立しておらず、ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing）を開始していない。
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| Strategy for Future Research Activity |
Pilot studyとして膵臓癌、大腸癌の切除組織で、加療前後のNon-coding RNAを含めたRNA-seqを施行しており、そのNGS解析結果を所有している。その結果をもとに、既存のEpigeneticな変化から解析範囲を広げた経時的な遺伝子発現を捉え、効率的な目的因子の抽出を目指す。
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