双極性障害と心臓突然死に関する研究

• Project/Area Number: 24K13551
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 58040:Forensics medicine-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 佐々木 隼人 北里大学, 獣医学部, 講師 (20768048)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ノックアウトマウス / 双極性障害 / 心臓突然死 / 心室不整脈 / 遺伝医学

Outline of Research at the Start

双極性障害患者は心臓突然死のリスクが非常に高い。双極性障害の病態機序は不明であるが、最近、心臓突然死易発性も説明できる病態モデルとして、視床下部の室傍核の機能異常が着目されている。双極性障害の心臓突然死易発性について本モデルは、室傍核の機能異常に起因する心室の神経支配の異常が心筋の再分極と不応期のばらつきを増大させ、心室不整脈が生じやすい状態になっていると説明する。しかし、本仮説を裏付ける実験的なデータや患者のデータは乏しい。
そこで本研究は、双極性障害の原因(候補)遺伝子に変異を持つマウスについて、心臓の表現型を詳細に解析することで双極性障害と心臓突然死の関連を実験的に検証する。

Outline of Annual Research Achievements

双極性障害は気分が高揚した「躁」状態と、気分が落ち込んだ「うつ」状態を繰り 返す精神疾患である。本疾患は気分障害だけに留まらず、 死因として心臓突然死が多い。心臓突然死のリスク比は若い患者がより高く、30歳以下の患者では一般人口に比べて約32倍も高いと報告されている。
双極性障害の病態機序は不明であるが、最近、心臓突然死易発性も説明できる病態モデルとして、視床下部の室傍核の機能異常が着目されている。双極性障害の心臓突然死易発性について本モデルは、室傍核の機能異常に起因する心 室の神経支配の異常が心筋の再分極と不応期のばらつきを増大させ、心室不整脈が生じやすい状態になっていると説明する。しかし、本仮説を 裏付ける実験的なデータや患者のデータは乏しい。 そこで本研究は、双極性障害の原因(候補)遺伝子に変異を持つマウスについて、心臓の表現型を詳細に解析することで双極性障害と心臓突然死 の関連を実験的に検証する。
今年度はCRISPR法を用いて双極性障害の原因(候補)遺伝子についてノックアウトマウスを作出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究のモデルマウスとなるノックアウトマウスを作成した。

Strategy for Future Research Activity

心臓突然死易発性を検証するため、作成したノックアウトマウスを用いて in vivo の心臓虚血再灌流実験を行い、再灌流前後の心電図、死亡率、心筋障害を測定する。in vivo の心臓虚血再灌流実験で有意な差が認められた場合、その表現型が神経性によるものなのか否かを検証するため、追加で ex vivo の 心臓虚血再灌流実験(ランゲンドルフ灌流心)を行う。摘出した心臓を用いて行うランゲンドルフ灌流心では、神経支配の影響を受けないと考えられる。