ミトコンドリア機能をバイオマ－カ－としNASH早期診断可能な生体画像診断技術開発

• Project/Area Number: 24K15717
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 90110:Biomedical engineering-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 江藤 比奈子 九州大学, 先端医療オープンイノベーションセンター, 特任助教 (30557632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村田 正治 九州大学, 先端医療オープンイノベーションセンター, 教授 (30304744) ; 中尾 素直 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 主任技術員 (60457306)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2026: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: ニトロキシルラジカル / ミトコンドリア / MASH / NASH(MASH) / DNP-MRI

Outline of Research at the Start

非アルコ－ル性脂肪肝(NAFL)患者の一部 は、非アルコール性脂肪肝炎(NASH;現在MASH)へ移行する。NASHの病態にはミトコンドリアが大きく係ると考えられている。我々はNASHのミトコンドリア機能をレドックスプローブで捉え、非侵襲にイメージング解析する、新たな画像診断技術の開発研究を進めている。本法の実用化の為に、ヒト組織から得られたミトコンドリア情報を裏付ける、基礎的な科学エビデンスの付与が必要不可欠である。本研究では、プローブのミトコンドリアにおける反応メカニズムの解明、NAFLからNASHへの病態変化をマウスモデルで再現し、NASH病態を早期診断する科学的なエビデンスを集積する。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らは、MASHのミトコンドリア機能を非侵襲にイメージング解析する、新たな画像診断技術の開発をすすめている。本研究では、ミトコンドリア機能を捉えるレドックスプロ－ブに関する、基礎的な科学エビデンスの付与として、ミトコンドリア電子伝達系（ETC）での反応部位の同定、病態反応機構を解明することを目的としている。2024年度は、ESR装置でのラジカルスペクトル解析を中心に、正常マウスの肝臓単離ミトコンドリアが、レドックスプロ－ブであるCarbamoyl-PROXYL(CmP)のラジカルを減衰させる反応部位の同定を行った。まず実験条件検討を行い、ミトコンドリア濃度、CmP濃度、ETCのComplexⅠ-Ⅴの基質や阻害剤濃度を調整した。各Complexの阻害の有無によるCmPラジカル減衰の増減から、CmP反応部位を絞り込みを行う、データ取得中である。CmPの反応がミトコンドリアETCの何に関わっているかを絞り込んだ後、ミトコンドリアダメ－ジのある、MASHモデルやMAFLDモデルのミトコンドリアでの違いを、明らかにする。
また、CDAHFD食餌(超高脂肪コリン欠乏メチオニン減量餌)の投与日数を変えながら、肝臓の病理学的評価をスコア化して行い、MASHの急性期・慢性期(線維化の出現)とMASHに至っていないMAFLDのマウスモデルを確立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ミトコンドリアETCにおけるCmPラジカル反応部位同定を行う為の、各種条件調整は、達成できた。3ヶ月の不測の休職期間を持った為、CmP反応部位の絞り込みデータは、取得中である。しかし2025年度前期までを予定していた、MASHの急性期・慢性期(線維化の出現)とMASHに至っていないMAFLDのマウスモデルの確立は、前倒して達成できた。よっておおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き2024年度ぶんの、ESRでのミトコンドリアETCにおけるCmP反応部位を絞り込みを行う。その後2025年度に予定してた、MASHミトコンドリアでの評価を行う。併せて正常ミトコンドリア、MASHミトコンドリアのOxythermo測定での、酸素消費から得た結果と統合解析を行い、CmPのミトコンドリア反応部位の決定とMASHにおける特異性を明らかにする。