主鎖で連結した直列型ユビキチン鎖の非酵素的修飾を介したタンパク質標的分解

• Project/Area Number: 24K17779
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 37010:Bio-related chemistry
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 古畑 隆史 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 助教 (50882635)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: ユビキチン / タンパク質標的分解 / 直列型

Outline of Research at the Start

本研究は、ユビキチンとペプチドリガンドからなる二官能性融合タンパク質の設計と応用により新規タンパク質標的分解法の開発を目指すものである。特に、主鎖で繋がれたポリユビキチン鎖をユビキチンモチーフとして用いることで、DNA配列に分解誘導剤をコードし、適切なプロモーターの支配下で組織選択的な分解誘導剤の発現と標的タンパク質の分解誘導を実現することを目指す。分解誘導のトリガーとなるユビキチン化において、標的タンパク質とユビキチン連結酵素の空間的な近接を必要としないことから、酵素の変異や発現低下に伴う薬剤耐性を克服する分子基盤となることが期待される。