| Project/Area Number |
24K17839
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
|
|---|
| Research Institution | Nihon Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
片岡 裕樹 日本薬科大学, 薬学部, 講師 (60805167)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
|
|---|
| Keywords | シノメニン / 鎮痛薬 / μオピオイド受容体 / d型モルヒナン / d型モルヒナン化合物 / ミューオピオイド受容体 / 構造活性相関 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
モルヒネのようなl型モルヒナン化合物はミューオピオイド受容体（MOR）に結合して鎮痛作用を示す。一般にモルヒネの鏡像に当たるd型モルヒナン化合物は「MORには結合せず鎮痛作用はない」とされるが、我々はd型モルヒナン化合物であるシノメニンがMORに結合して鎮痛作用を示すという予備データを得た。本研究ではd型モルヒナン化合物がMORに結合するということを示し、一般論を覆すだけでなく、d型モルヒナン化合物をモルヒネのような鎮痛薬として応用することを目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
μオピオイド受容体に結合する際に要するシノメニン上の置換基について研究するため、またシノメニン誘導体がμオピオイド受容体に結合することを明らかにした際、それらの構造活性相関について研究するため、市販のシノメニン塩酸塩を出発原料として種々のシノメニン誘導体を合成した。シノメニンのA環に関しては芳香族求電子置換反応によりクロロ基、ブロモ基を導入したものを合成した。またシノメニンのフェノール性水酸基をアセチル化、p-トルオイル化することを企図して、シノメニンに対して酸無水物または酸塩化物にピリジンやDMAPを添加する条件でエステル化を試みた。ところが、いずれの場合でも反応が完全に進行せずにシノメニンが残存し、のちのクロマトグラフィーで分離困難となった。反応条件検討の結果、塩基としてDBUを使用する条件で、反応が完全に進行することを見出した。この方法により、アセチル化したシノメニンとp-トルオイル化したシノメニンをそれぞれ合成した。他にシノメニンA-B環をキノンメチドに酸化する反応（Tetrahedron, 68 (2012), 2172-2178）を利用して、A環およびB環を修飾したものを4種類合成した。さらにシノメニンのC環に関してはClemmensen還元によりシクロヘキサン環に変えたものや、酸性条件により異性化させたイソシノメニンも合成した。合成したシノメニン誘導体は、細胞系を利用したμオピオイド受容体結合試験に用いるため、さらに細胞実験系の先にある動物実験での鎮痛活性試験において経口投与を可能にするため、水溶性の塩に誘導した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
シノメニン誘導体の合成状況は充分であるが、細胞実験におけるμオピオイド受容体結合試験系を確立するに至らなかったため。
|
| Strategy for Future Research Activity |
μオピオイド受容体発現細胞は市販のものを購入し、また細胞実験に必要な試薬・器具も合わせて購入した。細胞実験系を開始できる環境は整っているため、まずはシノメニンがμオピオイド受容体を刺激するか実験する。さらにμ拮抗薬であるナロキソンによりシノメニンのμ刺激作用が抑制されるか実験することで、シノメニンがμオピオイド受容体と結合することを明らかにする。細胞実験系が確立できれば、合成したシノメニン誘導体に関して、受容体結合試験を行う計画である。
|
