| Project/Area Number |
24K17841
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
中村 文彬 早稲田大学, 理工学術院, その他(招聘研究員) (10907083)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 海洋天然化合物 / ヒストン修飾調節活性 / 天然物化学 / 海洋生物 |
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| Outline of Research at the Start |
海洋生物は医薬品の探索源として注目されており、特に、地上とは異なる環境に適応した深場の海洋生物は浅瀬の生物と比較してもユニークな構造や生物活性を有する二次代謝産物が含まれていることが期待される。しかしながら、アクセスの困難な深海性海洋生物由来の天然化合物の報告例は少ない。そこで本課題では、これまで未利用資源であった深海性生物断片混合物を有効利用することで新たな有用化合物の同定を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
地上とは異なる環境に適応した深海性生物には、ユニークな構造や活性を有する二次代謝産物が含まれていると期待される。しかしながら、これまで報告された海洋天然化合物のうち、深海性生物由来のものは全体の数％にとどまり、報告例は依然として少ない。申請者はこれまでに、未利用資源である深海性生物の分類不能な断片混合物を対象に、「混合物からの探索研究」と「LC/MSによるメタボローム解析を通じた生物起源の同定」を組み合わせたアプローチにより、深海性生物由来の天然化合物を明らかにしてきた。
一方で、従来の探索では細胞毒性を指標とするため、含有量が低い成分や微弱な活性を示す化合物が見落とされていた可能性がある。そこで本研究では、幅広い活性を検出可能なヒストン修飾の変化を指標とすることで、深海性生物由来のヒストン修飾調節活性化合物の同定を目指している。ヒストン修飾とは、後天的な修飾によって行われる安定的かつ可塑的な遺伝子発現調節機構、エピジェネティックな遺伝子スイッチ機構のひとつである。ヒストンタンパク質はメチル化やアセチル化などの化学修飾を受け、これらの修飾部位の違いやメチル化状態の違い、またはそれら組み合わせにより、転写調節に影響することが知られている。そのため、細胞毒性よりも短時間・低濃度で活性が検出でき、高感度に活性化合物の探索が可能となる。
本年度は、鹿児島県屋久新曽根で採集した深海性生物断片混合物から調製した23種のスクリーニングサンプルに対し、ヒストン修飾調節活性試験を実施し、活性化合物探索のための基盤を構築した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画に従い、鹿児島県屋久新曽根でドレッジ採集した深海性生物断片混合物から、極性の違いに基づいて粗精製した23画分のスクリーニングサンプルを調製し、ヒストン修飾21種類に対する影響を評価するスクリーニング試験を実施した。その結果、特定のヒストン修飾を選択的に変化させる画分を複数得ることができ、当初の期待通りの成果が得られた。得られた画分は、細胞毒性の有無などの付随情報とともに整理し、優先順位を設定したうえで、ヒストン修飾変化を指標とした活性成分の単離精製を進めている。従来の毒性を指標とする探索法では見落とされてきた微弱かつ特異的な活性を可視化可能とするこの評価系により、貴重な深海性生物資源からの天然化合物探索における新たな指標とその手法の有効性を実証しつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、スクリーニングでヒットした画分から、ヒストン修飾変化を指標とした天然化合物の単離・精製を行う。得られた化合物については、MSおよびNMRスペクトルを測定して、それらスペクトルを解析することで化学構造を明らかにする。構造決定後は、独自に構築した深海性生物99種の二次代謝産物データベースと照合し、起源生物の推定を行う予定である。
ヒストン修飾調節活性を示す化合物の報告は依然少なく、深海性生物断片混合物から得られる多様なヒストン修飾に選択的に作用する低分子化合物は、エピジェネティックな遺伝子発現制御を解明する上で有用なツールとなり得る。そのため、活性化合物の同定を積み重ね、ヒストン修飾調節活性を有する天然化合物ライブラリーの構築を進める。
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