スーパーコンペティションを引き起こす十分条件の遺伝学的探索

• Project/Area Number: 24K18113
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 44010:Cell biology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 永田 理奈 京都大学, 生命科学研究科, 助教 (80912493)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: Hippo / bantam / 細胞死 / タンパク質合成 / スーパーコンペティション / 細胞間相互作用

Outline of Research at the Start

ショウジョウバエ上皮組織中に生じたYki活性化細胞は、自身が増殖するだけでなく周りの正常細胞に細胞死を誘導することが知られており、この現象は「スーパーコンペティション」と呼ばれている。これまでの研究により、Yki活性化細胞はmicroRNA bantamを介してTORシグナルを活性化し、これにより周囲の正常細胞にオートファジー依存的な細胞死を引き起こして排除することがわかった。重要なことに、bantamを過剰発現させるだけで、スーパーコンペティションが起こることもわかった。そこで本研究では、bantamをモデル系として用い、スーパーコンペティションを引き起こす十分条件の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ショウジョウバエ上皮組織中に生じたYki活性化細胞は、自身が増殖するだけでなく周りの正常細胞に細胞死を誘導する「スーパーコンペティション」を引き起こす。これまでの研究により、Yki活性化細胞はmicroRNA bantamを介してTORシグナルを活性化し、これにより周囲の正常細胞にオートファジー依存的な細胞死を引き起こして排除することがわかった（Nagata et al., Curr Biol, 2022）。重要なことに、bantamを過剰発現させるだけで、スーパーコンペティションが起こることもわかった。しかしながら、TORシグナルが活性化するだけではスーパーコンペティションは引き起こされないことから、TORシグナルに加えてbantamの下流の別のシグナルが必要であることが示唆された。そこで本研究では、Yki活性化細胞に近接した正常細胞で細胞死が誘導される分子メカニズムを解析することで、スーパーコンペティションの分子機構の全貌解明を目指した。
まず、スーパーコンペティションに必要な遺伝子を見つけるための遺伝子発現解析を行った。一方で、スーパーコンペティションを引き起こす十分条件を見つけるための遺伝学的スクリーニングを行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに、遺伝学的スクリーニングによりbantamのスーパーコンペティションが抑制される変異を同定していた。本研究ではこの変異を誘導した際のRNA-seq解析を行い、変動する遺伝子群を探索した。一方でスパーコンペティションを引き起こす十分条件を探索するために、bantamのターゲット遺伝子の同時ノックダウンを行った結果、17遺伝子を同時ノックダウンすることでスーパーコンペティションが引き起こされることを見いだした。

Strategy for Future Research Activity

今後は、RNA-seq解析の結果から変動していた遺伝子のノックダウンや過剰発現を網羅的に行うことで、bantamのスーパーコンペティションの制御メカニズムを明かにする。一方で、bantamのターゲット17遺伝子のうち、スーパーコンペティションを引き起こすのに十分な遺伝子の組み合わせを見いだすために、shRNAを一つずつ取り除いでスーパーコンペティションが起こるかどうかを解析する。以上の解析により、スーパーコンペティションを引き起こす十分条件を明らかにする。