| Project/Area Number |
24K21297
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
井上 聡 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40251251)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 和博 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (30343461)
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| Project Period (FY) |
2024-06-28 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2027: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2026: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 呼吸鎖 / 超複合体 / 老年病 / 老化 / 代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
ミトコンドリアでのエネルギー産生に際し呼吸鎖複合体が超複合体と呼ばれる高次構造を形成して機能的役割を果たす。本研究はその超複合体をシステム的に捉える解析法を開発して、独自の超複合体形成鍵分子の動物モデルを活用して老化における役割と老年病の病態メカニズムを明らかにする。超複合体の可視化・定量化法開発に基づき超複合体制御因子の探索・小分子創薬と生体イメージングへの応用を図る。超複合体の相互作用分子群を同定し、機能解析を行う。超複合体形成因子の遺伝子改変マウスの老化と疾患病態解析を行い、ヒトとの比較検討を行う。以上より新たな老化・老年病の分子基盤の解明とその応用に資する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアでのエネルギー産生に際し内膜に存在する呼吸鎖複合体Ⅰ,Ⅲ, Ⅳが超複合体と呼ばれる（Ⅰ/Ⅲ2/Ⅳを形成するレスピラソームなど）高次構造を形成してエネルギー産生を効率的に運用して機能的役割を果たす。
本研究はその超複合体をシステム的に捉える解析法を開発し、独自の超複合体形成鍵分子の動物モデルを活用して老化における役割と老年病の病態メカニズムを明らかにすることを目指す。そのため、初年度は特に超複合体の可視化・定量化法開発に基づき超複合体制御因子の探索を行った。
具体的には、創薬に向けいくつかのライブラリーから高速の一次スクリーニングを進めており、候補を複数見出している。それら候補に対して、活性を確認して濃度依存性を検証しながら二次スクリーニングを行っている。本研究において、実際に超複合体形成を促進する小分子をいくつか見出しており、その作用メカニズムを細胞レベルで解析するとともに、動物個体レベルでの機能解析を進めた。それらにより、超複合体形成が身体機能の向上に資する結果を得て、学会発表を行った。さらに超複合体形成因子の遺伝子改変マウスについては、老化メカニズムとの関連と加齢疾患についての病態解析を行った。その結果、超複合体形成の個体レベルでの代謝作用についての興味深い表現型を見出しており、それらの分子メカニズム解析に取り組んでいる。これらを新たな老化・老年病の分子基盤の解明とその応用に発展させていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
超高解像度顕微鏡とFRET(Forster Resonance Energy Transfer)を用いた呼吸鎖複合体の可視化法と、その方法によるイメージアナライザーを用いた定量解析法開発に基づき、超複合体制御因子の探索と創薬を行った。いくつかのライブラリーからの一次スクリーニングから、候補を複数得て、二次スクリーニングに進んでいる。見出した化合物で細胞、動物での機能実験が進み、身体能力の向上に結び付く成果が得られ、学会発表に至っている。
一方で、呼吸鎖複合体制御因子の遺伝子改変マウスの個体レベルと、臓器レベル、細胞レベルでの分子病態解析、メカニズム解析を行った。その結果、代謝における興味深いフェノタイプを得て、RNAシーケンス法により、トランスクリプトーム解析とパスウエイ解析からどのシグナルが動いているかをつきとめており、本研究を発展させていく。
これらをもとにこの超複合体の制御による老化と老年病の分子基盤を解明し、そこを標的とした革新的な診断・治療方法の開発に応用する。
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| Strategy for Future Research Activity |
ミトコンドリア呼吸鎖超複合体の可視・定量評価解析法開発に基づくメカニズム解析と創薬をさらに進めていく。すでに一次スクリーニングが完了したものから、候補を絞り込むための二次スクリーニングを行っていく。得られた候補について、それらの機能を解析し、さらに実験動物での作用を検証する。COX7RPをはじめとする超複合体の相互作用分子群の探索を併せて進める。
特にCOX7RPの遺伝子改変マウスの個体レベルと、臓器・細胞を用いた分子病態解析については、データが蓄積しており、今後分子メカニズムの解明を目指してシングルセル解析等をはじめとする追加解析を行う。倫理基準を満たしたヒトの臨床検体を用いた解析の準備が進み、それらに基づくヒト個体レベルでの意義の検討を行っていく。
一連の成果からミトコンドリア高次機能をシステム的に捉える新たな生体情報モデルの構築を推進し、この超複合体の制御による老化と老年病の分子基盤を理解から、そこを標的とした新しい診断・治療法に応用する。
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