| Project/Area Number |
24K22193
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
清島 保 九州大学, 歯学研究院, 教授 (20264054)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
自見 英治郎 九州大学, 歯学研究院, 教授 (40276598)
藤井 慎介 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (60452786)
長谷川 佳那 九州大学, 大学病院, 助教 (30793989)
田尻 祐大 九州大学, 歯学研究院, 共同研究員 (30820659)
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| Project Period (FY) |
2024-06-28 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 口腔扁平上皮癌（OSCC） / スーパーエンハンサー（SE） / BETファミリー蛋白 / BET阻害剤 / 耐性獲得 / 細胞死 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、スーパーエンハンサー（SE）標的治療に対して耐性を獲得した口腔扁平上皮癌（OSCC）細胞株を樹立し、形質解析に基づき治療耐性獲得機構の解明、耐性獲得関連因子の同定とその機能解析を行う。そして、複数因子を同時に標的とする、マルチターゲット型新規治療法の足掛かりとする。
SEは強力なエンハンサー領域で、BETファミリー蛋白が複数の因子を引き寄せ複合体を形成し、癌幹細胞の自己複製制御、癌化や転移を促進する。血液がんなどではBET阻害剤の臨床試験が開始されている。しかし、SCCの薬剤耐性獲得の懸念からSCCのBET阻害剤に対する耐性獲得機構をいち早く解明しておくことは重要である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
スーパーエンハンサー（SE）は強力なエンハンサー領域で、BETファミリー蛋白が”epigenetic reader”として働き、口腔扁平上皮癌（OSCC）の形質に影響する複数の因子を引き寄せて複合体を形成し、癌幹細胞の自己複製制御、癌化や転移を促進する。SCCには最初化学療法に反応するが、その後薬剤耐性を獲得し、再発し死に至る例がある。従って、OSCCの新規治療法の開発が求められ、治療標的や癌幹細胞排除の点からSE制御薬、特にBET阻害剤の応用が注目されている。また、我々が解析を進めているOSCCの形質に影響するTP63、YAP1やNF-κBp65などもSE複合体に関与し大変興味深い。
本研究では、SE制御薬の抗癌作用機序の解明に加え、SE標的治療に対する耐性を獲得したOSCC細胞株を樹立し、その形質解析に基づいた治療耐性獲得機構の解明を行う。そして、複数因子を同時に標的とする、マルチターゲット型新規治療法の開発の足掛かりとする。令和6年度は予定していた”I. BET阻害剤耐性OSCC細胞株の樹立”の開始に当たり、以下の研究結果を得た。
薬剤剤耐性OSCC細胞株を樹立するため、まずは複数のBET阻害剤によるOSCC細胞株細胞の細胞生存率検定を行うこととした。複数のOSCC細胞株における適正な播種細胞数の確認を行い、BET阻害剤の溶媒による影響についても確認を行った。その上で、使用予定のBET阻害剤の濃度依存的および計時的にOSCC細胞株に細胞死が誘導されることを確認した。また、各濃度における細胞形態変化も併せて確認した。新規購入細胞株を用いて再現性を確認する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
計画した実験を展開中に使用予定の細胞株の感染疑いが発覚し、感染の疑われた細胞株の廃棄および細胞培養の再開に合わせて、複数回の感染有無の確認を行うことにより多大な時間を要した。
また、研究分担者の海外研修があり、それによる業務等の再分担と研究計画の調整を行い、研究の遅れを取り戻すよう努める。
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| Strategy for Future Research Activity |
BET阻害剤による複数のOSCC細胞株の細胞生存率の検索を踏まえて、予定通り実験計画”II.OSCC細胞株におけるBET制御シグナル伝達ネットワークの同定”の着手に入る。
作業担当を調整し並行して、遅れている実験計画”I. BET阻害剤耐性OSCC細胞株の樹立”を進めることとしている。
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