| Project/Area Number |
24K23333
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
石川 真理子 (田中真理子) 九州大学, 大学病院, 助教 (31003676)
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| Project Period (FY) |
2024-07-31 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 肺動脈生肺高血圧症 / 肺血管リモデリング / SGLT2阻害薬 / 肺動脈性肺高血圧症 |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧症は末梢の肺動脈が狭小化することで肺血管抵抗・圧が上昇し、それに伴い右心不全が進行する致死的疾患である。主な病態は肺血管の平滑筋・内皮細胞の異常増殖だが、これに対する治療戦略は未開発である。
ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬は心臓リモデリング抑制効果を有する可能性があり、このことが心不全予後改善に関与していると考えられる。しかし肺動脈性高血圧症の血管リモデリングにおいてはSGLT2阻害薬の治療効果は不明である。本申請研究では、肺動脈性肺高血圧症ラットモデルを用いSGLT2阻害薬の治療効果を血行動態、肺血管リモデリング病変について検証し新規治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症は予後不良の難病である。肺動脈性肺高血圧症の主な病態は肺血管平滑筋の過収縮と平滑筋・内皮細胞のリモデリングである。過収縮を抑制する肺血管拡張薬は近年開発が進んだが、肺血管リモデリングに対する治療戦略はなく開発されれば予後改善が見込まれる。
ナトリウムグルコース共輸送体2(Sodium-Glucose Cotransporter-2：SGLT2)は腎臓近位尿細管に発現し、原尿からのナトリウムとグルコースの再吸収を担う。SGLT 2阻害薬は糖尿病治療薬として開発されたが、心不全の予後改善効果が認められ心不全治療薬として承認を得た。SGLT 2阻害薬は血管内皮機能の改善、心臓リモデリング抑制効果を有する可能性があり、これらが心不全の予後改善に関与すると考えられる。肺動脈性肺高血圧症に対してSGLT 2阻害薬が血管内皮機能の改善や肺血管リモデリング抑制効果を有し病態・予後を改善するか否か、ヒトに近い動物モデルを用いて解明せねばならない。
本申請研究では、肺動脈性肺高血圧症に特徴的な肺血管リモデリングを伴う肺高血圧ラットモデルを用いて、SGLT 2阻害薬の治療効果を血行動態、肺血管リモデリング病変について検討し新規治療法の開発を目指す。
本研究で用いる動物モデル（Sugen5416/低酸素/常酸素暴露 肺動脈性肺高血圧症ラット；SU/Hx/Nx ラット）はヒト肺動脈性肺高血圧症に特徴的な肺血管離モデリング病変を再現する唯一の動物モデルであり、本研究には必要不可欠な動物モデルであり、現在SU/Hx/Nx ラットを作成中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
SU/Hx/Nxラットをランダムに２群に分けSGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンまたは生理食塩水をSU/Hx/Nx5Wラット（3週間低酸素＋常酸素2週間飼育）に対し5週間に渡り経口投与する。投与期間終了後に全身麻酔下に右室圧と左室内圧、心拍出量、肺血管抵抗を測定を計画していたが、現在SU/Hx/Nxラットを作成中であり、SGLT2阻害薬の投与を開始できていない。理由としてはSU/Hx/Nxラットを作成するための要である低酸素チャンバーが故障し、低酸素環境が作れなくなり、一定期間、SU/Hx/Nxラットが作成できなかった。低酸素チャンバーの修理、改修に時間を要した。
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| Strategy for Future Research Activity |
SU/Hx/Nxラットを作成し、それをランダムに２群に分けSGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンまたは生理食塩水をSU/Hx/Nx5Wラット（3週間低酸素＋常酸素2週間飼育）に対し5週間に渡り経口投与する。投与期間終了後に全身麻酔下に右室圧と左室内圧、心拍出量、肺血管抵抗を測定、実験終了後に病理組織学的な検討を行い、治療効果を検証する。次に灌流肺システムを用いて肺血管拡張薬・収縮薬に対しての肺血管反応性の変化を検証する。心肺を同時に摘出後、灌流肺システム回路に接続して一酸化窒素阻害薬やエンドセリンに対する急性収縮反応やRhoキナーゼ阻害薬等に対する急性拡張反応を測定し２群間で比較検討する。
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