保存された染色体分配の制御機構

• Project/Area Number: 25000014
• Research Category: Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渡邊 嘉典 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (20212326)
• Project Period (FY): 2013 – 2017
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥541,320,000 (Direct Cost: ¥416,400,000、Indirect Cost: ¥124,920,000); Fiscal Year 2017: ¥110,240,000 (Direct Cost: ¥84,800,000、Indirect Cost: ¥25,440,000); Fiscal Year 2016: ¥95,940,000 (Direct Cost: ¥73,800,000、Indirect Cost: ¥22,140,000); Fiscal Year 2015: ¥80,210,000 (Direct Cost: ¥61,700,000、Indirect Cost: ¥18,510,000); Fiscal Year 2014: ¥90,350,000 (Direct Cost: ¥69,500,000、Indirect Cost: ¥20,850,000); Fiscal Year 2013: ¥164,580,000 (Direct Cost: ¥126,600,000、Indirect Cost: ¥37,980,000)
• Keywords: 遺伝学 / コヒーシン / 減数分裂 / 染色体 / 癌

Outline of Annual Research Achievements

減数分裂期ではDNA複製に伴って姉妹染色分体が接着(コヒージョン)した後、二回の連続した染色体分配が起きる。第一分裂では姉妹染色分体は同一極へと分配され、続く第二分裂は両極へと分配される。第一分裂期では、Sgo1によってセントロメア領域の接着が保護され、この接着は続く第二分裂を正確に行うために必要である。Sgo1は動原体因子Bub1に依存してセントロメアへ集積して機能することが知られている。また減数第一分裂期特異的な動原体因子Moa1(Meikin)とその下流因子Plo1キナーゼにも、セントロメアの接着を保護する機能があることが知られていたが、その詳細な分子メカニズムはこれまで不明であった。本研究により、減数分裂期においてMoa1-Plo1がセントロメア領域の動原体因子Spc7をリン酸化し、その結果Bub1を動原体へ集積し、Sgo1の十分な局在化に寄与することが示された(Genes to Cells 2017)。
正確な染色体分配を保証するためには、複製された姉妹染色分体が分裂中期まで接着され、細胞の両極から伸長するスピンドル微小管により正しく捉えられる必要がある。姉妹染色分体間の接着は、リング状のタンパク質複合体であるコヒーシンによって担われている。一方、ヒストン・キナーゼHrkl/Haspinは、セントロメアへ局在し、姉妹染色体の両方向性結合を確立させる働きがあるAuroraBキナーゼをセントロメアへと呼び込む働きがある。本研究では、コヒーシンサブユニットのひとつであるPds5が、コヒーシン制御因子およびHrkl/Haspinと直接相互作用することを示した。すなわち、Pds5は保存された結合モチーフを使って、細胞内の複数の制御因子と相互作用することで、正確な染色体分配を保証していることを明らかにした(Curr Bio1 2017)。
マウスの生殖細胞特異的な発現をする因子のスクリーニングで得られた染色体軸因子Iho1が、染色体軸で組み換えに関わっていることを明らかにした(Nature Cel1 Bio1 2016)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

減数分裂の動原体の制御因子Moal(Meikin)によるセントロメアの接着保護機構の一端が明らかになった。染色体の二方向制御因子Haspinのセントロメア局在機構が明らかになった。マウスの生殖細胞での染色体組み換え制御機構の一端が明らかになった。

Strategy for Future Research Activity

今回の分裂酵母における解析から、Moa1-Plo1依存的な接着保護機構には、Sgo1の局在制御以外に別の経路があることも分かってきた。これに関しては、Moa1-Plo1がコヒーシン複合体のサブユニットのひとつであるRec8をリン酸化することで、Sgo1依存的にコヒーシンが保護されやすくなるという予備的な結果を得ている。今後は、その分子機構を詳細に解析する。また、マウスにおいても同様の制御があるか調べる。
マウスの生殖細胞で、相同染色体のペアリングに関わる因子の同定を進める。特に、我々が今までにRad21Lコヒーシンがペアリングに関わることを明らかにしてきた。今後は、Rad21Lと複合体を形成する因子を探索し、ペアリングの分子機構の解明を目指す。

Assessment Rating

Result (Rating)

A+: Progress in the research exceeds the initial goal. More than expected research results are expected.

Research Products

• [Journal Article] Pds5 Regulates Sister-Chromatid Cohesion and Chromosome Bi-orientation through a Conserved Protein Interaction Module. (2017)
  • Author(s): Goto Y, Yamagishi Y, Shintomi-Kawamura M, Abe M, Tanno Y, Watanabe Y.
  • Journal Title: Current Biology Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 1005-1012
  • DOI: 10.1016/j.cub.2017.02.066
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The cohesin REC8 prevents illegitimate inter-sister synaptonemal complex assembly. (2016)
  • Author(s): Ishiguro, K., and Watanabe, Y.
  • Journal Title: EMBO Reports Volume: 17 Issue: 6 Pages: 783-784
  • DOI: 10.15252/embr.201642544
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Meiotic DNA break formation requires the unsynapsed chromosome axis-binding protein IHO1 (CCDC36) in mice. (2016)
  • Author(s): Stanzione, M., Baumann, M., Papanikos, F., Dereli, I., Lange, J., Ramlal, A., Tränkner, D., Shibuya, H., de Massy, B., Watanabe, Y., Jasin, M., Keeney, S., and Tóth A.
  • Journal Title: Nature Cell Biology Volume: 18 Issue: 11 Pages: 1208-1220
  • DOI: 10.1038/ncb3417
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Essential role of the Cdk2 activator RingoA in meiotic telomere tethering to the nuclear envelope. (2016)
  • Author(s): Mikolcevic, P., Isoda, M., Shibuya, H., del Barco Barrantes, I., Igea, A., Suja, J. A., Shackleton, S., Watanabe, Y., and Nebreda, A. R.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7 Issue: 1 Pages: 11084-11084
  • DOI: 10.1038/ncomms11084
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MEI4: a central player in the regulation of meiotic DNA double strand break formation in the mouse (2015)
  • Author(s): Kumar R., Ghyselinck N., Ishiguro K., Watanabe Y., Kouznetsova A., Höög C., Strong E., Schimenti J., Daniel K., Toth A., de Massy B.
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 128 Pages: 1800-1811
  • DOI: 10.1242/jcs.165464
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mad1 promotes chromosome congression by anchoring a kinesin motor to the kinetochore. (2015)
  • Author(s): Takashi Akera, Yuhei Goto, Masamitsu Sato, Masayuki Yamamoto, Yoshinori Watanabe
  • Journal Title: Nature Cell Biology Volume: 17(9) Issue: 9 Pages: 1124-1133
  • DOI: 10.1038/ncb3219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The inner centromere-shugoshin network prevents chromosomal instability. (2015)
  • Author(s): Tanno, Y., Susumu, H., Kawamura, M., Sugimura, H., Honda, T., and Watanabe, Y.
  • Journal Title: Science Volume: 349 Pages: 1237-1240
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MAJIN links telomeric DNA to the nuclear membrane by exchanging telomere cap. (2015)
  • Author(s): Shibuya, H., Hernandez-Hemandez, A., Morimoto, A., Negishi, L., Hoog, C., and Watanabe, Y.
  • Journal Title: Cell Volume: 163 Issue: 5 Pages: 1252-1266
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.10.030
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphorylation of Cohesin Recll/SA3 by Casein Kinase 1 Promotes Homologous Recombination by Assembling the Meiotic Chromosome Axis (2015)
  • Author(s): Sakuno, T., and Watanabe, Y.
  • Journal Title: Developmental Cell Volume: 32 Issue: 2 Pages: 220-230
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2014.11.033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meikin is a conserved regulator of meiosis-I-specific kinetochore function (2015)
  • Author(s): Kim, J., Ishiguro, K., Nambu, A., Akiyoshi, B., Yokobayashi, S., Kagami, A., Ishiguro, T., Pendas, A.M., Takeda, N., Sakakibara, Y., Kitajima, T.S., Tanno, Y., Sakuno, T., and Watanabe, Y.
  • Journal Title: Nature Volume: 517 Issue: 7535 Pages: 466-471
  • DOI: 10.1038/nature14097
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The meiosis-specific modification of mammalian telomeres (2014)
  • Author(s): Shibuya, H., Watanabe, Y.
  • Journal Title: Cell cycle Volume: 13 Issue: 13 Pages: 2024-2028
  • DOI: 10.4161/cc.29350
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meiosis-specific cohesin mediates homolog recognition in mouse spermatocytes (2014)
  • Author(s): Ishiguro KI., Kim J., Shibuya H., Hernandez-Hernandez A., Suzuki A., Fukagawa T., Shioi G., Kiyonari H., Li XC., Schimenti J., Hoog C., Watanabe Y.
  • Journal Title: Genes Dev. Volume: 28 Issue: 6 Pages: 594-607
  • DOI: 10.1101/gad.237313.113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The TRF1-binding protein TERB1 promotes chromosome movement and telomere rigidity in meiosis. (2014)
  • Author(s): Shibuya, H., Ishiguro, K., and Watanabe, Y.
  • Journal Title: Nat. Cell Biol. Volume: 16 Issue: 2 Pages: 145-156
  • DOI: 10.1038/ncb2896
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasticity and epigenetic inheritance of centromere-specific histone H3 (CENP-A)-containing nucleosome positioning in the fission yeast. (2013)
  • Author(s): Yao J, Liu X, Sakuno T, Li W, Xi Y, Aravamudhan P, Joglekar A, Li W, Watanabe Y, He X.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 288 Issue: 26 Pages: 19184-19196
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.471276
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Molecular Mechanisms of Meiotic Chromosome Segregation in Eukaryotes (2016)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: Mendel lectures
  • Place of Presentation: ブルノ(チェコ)
  • Year and Date: 2016-10-06
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Regulation and Function of the Kinetochore Protein Shugoshin (2016)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: Genomic Instability Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: 香港(中国)
  • Year and Date: 2016-07-25
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 体細胞分裂と減数分裂における染色体の方向性を決める分子機構 (2016)
  • Author(s): 渡邊 嘉典
  • Organizer: IGERグリーン自然科学レクチャー
  • Place of Presentation: 名古屋大学(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2016-07-15
  • Invited
• [Presentation] Mechanisms of Chromosome Mono-Orientation in Meiosis Ⅰ (2016)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: The Meiosis Gordon Research Conferences
  • Place of Presentation: ニューロンドン(アメリカ)
  • Year and Date: 2016-06-28
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular mechanisms underlying faithful chromosome segregation-Inner centromere-shugoshin network- (2016)
  • Author(s): 渡邊 嘉典
  • Organizer: CDB Lecture
  • Place of Presentation: 理化学研究所 多細胞システム形成研究センター(兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2016-06-13
  • Invited
• [Presentation] Chromosome orientation in meiosis and mitosis (2015)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: EMBO Workshop, The Cell Cycle
  • Place of Presentation: ブタペスト(ハンガリー)
  • Year and Date: 2015-09-05
  • Description: 【発表確定】
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Regulation of reductional chromosome segregation in meiosis I (2015)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: EMBO Conference, Meiosis
  • Place of Presentation: オックスフォード(イギリス)
  • Year and Date: 2015-08-31
  • Description: 【発表確定】
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Madl promotes chromosome congression by anchoring a kinesin motor to the kinetochore (2015)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: Pombe2015 : 8th International Fission Yeast Meeting
  • Place of Presentation: 生田神社(兵庫県・神戸市)
  • Year and Date: 2015-06-24
  • Description: 【発表確定】
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A dual-kinase feedback loop acts as a tension-sensor at the centyomere (2015)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: EMBO Workshop, SMC proteins
  • Place of Presentation: ウィーン(オーストリア)
  • Year and Date: 2015-05-13
  • Description: 【発表確定】
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The inner centromere-shugoshin network prevents chromosomal instability (2014)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフイコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] Chromosome Segregation in Mouse Meiosis (2014)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: The Meiosis Gordon Research Conferences
  • Place of Presentation: New London, NH, U.S.
  • Year and Date: 2014-06-04
  • Invited
• [Presentation] The inner centromere-shugoshin network prevents chromosomal instability (2014)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: DKFZ-ZMBH Alliance Forum
  • Place of Presentation: Heidelberg, Germany
  • Year and Date: 2014-04-24
  • Invited
• [Presentation] The spindle assembly checkpoint (SAC) network links directly to chromosome alignment (2013)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: Cell Biology of Yeasts
  • Place of Presentation: New York, U.S.
  • Year and Date: 2013-11-08
  • Invited
• [Presentation] Cohesin Rad21L mediates DSB-independent homolog pairing in mouse spermatocytes (2013)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: EMBO Workshop on : Meiosis
  • Place of Presentation: Dresden, Germany
  • Year and Date: 2013-09-18
  • Invited
• [Presentation] The major mechanism of chromosomal instability in cancer cells (2013)
  • Author(s): Watanabe, Y.
  • Organizer: Wenner-Gren Foundations International Symposium "Meiosis and chromosome segregation-a mammalian perspective
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
  • Year and Date: 2013-08-30
  • Invited
• [Book] 「Overview (特集 染色体研究update)」 『細胞工学』 34(11) (2015)
  • Author(s): 渡邊 嘉典
  • Total Pages: 86
  • Publisher: 学研メディカル秀潤社
  • Description: 【発行確定】
• [Book] 「染色体の分配異常とがん(特集 染色体研究update)」 『細胞工学』 34(11) (2015)
  • Author(s): 丹野 悠司、渡邊 嘉典
  • Total Pages: 86
  • Publisher: 学研メディカル秀潤社
  • Description: 【発行確定】
• [Book] 「カレントトピックス : 減数第一分裂に特異的な染色体分配を制御する新規動原体因子MEIKIN」 『実験医学』 33(9) (2015)
  • Author(s): 石黒啓一郎、金 智慧、渡邊嘉典
  • Total Pages: 139
  • Publisher: 羊土社
  • Description: 【発行確定】
• [Book] 染色体と細胞核のダイナミクス-DNAを操る細胞の仕組み : 減数分裂期染色体構造とダイナミクス (2013)
  • Author(s): 作野 剛士、渡邊 嘉典
  • Total Pages: 15
  • Publisher: 化学同人
• [Book] 実験医学, 31 (6) : 減数分裂特異的コヒーシンと染色体異数性疾患 (2013)
  • Author(s): 石黒 啓一郎、渡邊 嘉典
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/watanabe-lab/watanabe_lab/Home.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/watanabe-lab/watanabe_lab/Home.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/watanabe-lab/watanabe_lab/Home.html