Mechanism of neuronal cell death in GM2 gangliosidosis

• Project/Area Number: 25460389
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: TSUJI Daisuke 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (00423400)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): ITOH Kohji 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (00184656)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): URANO Yasuteru 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20292956)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2015: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2014: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2013: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: リソソーム / オートファジー / 糖脂質 / リソソーム病 / iPS細胞 / GM2ガングリオシドーシス / TFEB / ガングリオシド / リソソーム酵素 / 先天代謝異常症

Outline of Final Research Achievements

GM2 gangliosidoses are lysosomal β-hexosaminidase (Hex) deficiency involving excessive accumulation of undegraded substrates, including GM2 ganglioside, and progressive neurodegeneration.
In this study, we generated iPS cell from Tay-Sachs disease (TSD) patient fibroblast, and demonstrated the abnormalities of signaling in TSD neurons. We found differences in PI3K and autophagy signaling in GM2 gangliosidosis model when compared to normal control. In addition, we observed activation of TFEB in lysosomal storage disorders model mice with neuronal manifestations. These results suggest that mTORC1 inactivation and the increase of autophagy were dependent on down-regulation of PI3K signaling. Furthermore, replacement of Hex rescued abnormal signaling in GM2 gangliosidosis models. These findings may represent a mechanism in linking cell death observed in GM2 gangliosidosis neurons.

Research Products

• [Int'l Joint Research] TIGEM(イタリア)
• [Journal Article] Protease-resistant modified human β-hexosaminidase B ameliorates symptoms in GM2 gangliosidosis model. (2016)
  • Author(s): Kitakaze K, Mizutani Y, Sugiyama E, Tasaki C, Tsuji D, Maita N, Hirokawa T, Asanuma D, Kamiya M, Sato K, Setou M, Urano Y, Togawa T, Otaka A, Sakuraba H, Itoh K
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: in press Issue: 5 Pages: 1691-1703
  • DOI: 10.1172/jci85300
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhancement by Uridine Diphosphate of Macrophage Inflammatory Protein-1 Alpha Production in Microglia Derived from Sandhoff Disease Model Mice. (2016)
  • Author(s): Kawashita E, Tsuji D, Kanno Y, Tsuchida K, Itoh K
  • Journal Title: JIMD Rep Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation (2015)
  • Author(s): 6. Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Issue: 32 Pages: 33568-33586
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5598
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The total chemical synthesis of the monoglycosylated GM2 ganglioside activator using a novel cysteine surrogate (2015)
  • Author(s): Kohei Sato, Keisuke Kitakaze, Takahiro Nakamura, Naoto Naruse, Keisuke Aihara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Daisuke Tsuji, Kouji Itou and Akira Otaka
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 49 Issue: 49 Pages: 9946-9948
  • DOI: 10.1039/c5cc02967h
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • Author(s): Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D et al.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29 Issue: 1 Pages: 207-217
  • DOI: 10.1038/leu.2014.147
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo crystallography at X-ray free-electron lasers: the next generation of structural biology? (2014)
  • Author(s): Gallat Francois-Xavier, N. Matsugaki, P. Coussens Nathan, Yagi J. K., Boudes M., T. Higashi, Daisuke Tsuji, Tatano Yutaka, M. Suzuki, E. Mizohata, K. Tono, Y. Hatui, M. Yabashi, E. Nango, K.Itou, Coulibaly Fasseli, Tobe Stephen, Ramaswamy S., S. Iwata and Chavas M. L.
  • Journal Title: The Royal Society Volume: 369 Issue: 1647 Pages: 20130497-20130497
  • DOI: 10.1098/rstb.2013.0497
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Combination with a defucosylated anti-HM1.24 monoclonal antibody plus lenalidomide induces marked ADCC against myeloma cells and their progenitors (2013)
  • Author(s): T. Harada, S. Ozaki, A. Oda, D. Tsuji, A. Ikegame, M. Iwasa, K. Udaka, S. Fujii, S. Nakamura, H. Miki, K. Kagawa, Y. Kuroda, S. Kawai, K. Itoh, H. Yamada-Okabe, T. Matsumoto, M. Abe
  • Journal Title: PLoS One Volume: vol.26; 8(12) Issue: 12 Pages: e83905-e83905
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083905
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical synthesis of biologically active monoglycosylated GM2-activator protein analog using N-sulfanylethylanilide peptide (2013)
  • Author(s): K. Sato, A. Shigenaga, K. Kitakaze, K. Sakamoto, D. Tsuji, K. Itoh, A. Otaka
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed Volume: vol.52 Issue: 30 Pages: 7855-7859
  • DOI: 10.1002/anie.201303390
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibitory effects and specificity of synthetic sialyldendrimers toward recombinant human cytosolic sialidase 2 (NEU2) (2013)
  • Author(s): Rahman MM, Kitao S, Tsuji D, Suzuki K, Matsuoka K, Matsuzawa F, Aikawa S, Itoh K.
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 23 Issue: 4 Pages: 495-504
  • DOI: 10.1093/glycob/cws221
  • Peer Reviewed
• [Presentation] GM2 ガングリオシドーシス病患者由来iPS 細胞を用いた神経系病態モデルの構築及び病態シグナル解析 (2016)
  • Author(s): 辻 大輔, 山口 沙恵香, 本窪田 絢加, 水谷 安通, 伊藤 孝司
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県 横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] リソソーム病におけるオートリソソームの形成異常 (2016)
  • Author(s): 本窪田 絢加, 辻 大輔, 山口 沙恵香, 水谷 安通, 伊藤 孝司
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県 横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 神経症状を呈するリソソーム病モデルマウスにおけるオートファジーに関連した病態解析 (2016)
  • Author(s): 水谷 安通, 辻 大輔, 山口 沙恵香, 本窪田 絢加, SPAMPANATO Carmine, BALLABIO Andrea, 伊藤 孝司
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県 横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] リソソーム病におけるリソソーム制御因子TFEBの発現・局在解析 (2015)
  • Author(s): 辻 大輔, 水谷 安通, 伊藤 孝司
  • Organizer: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Tay-Sachs病患者由来iPS細胞を用いた中枢神経モデルの構築及び病態解析 (2015)
  • Author(s): 山口 沙恵香, 辻 大輔, 難波 健多郎, 伊藤 孝司
  • Organizer: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] リソソーム病におけるオートリソソームの形成異常 (2015)
  • Author(s): 辻 大輔, 本窪田 絢加, 北風 圭介, 山口 沙恵香, 田崎 智佳子, 伊藤 孝司
  • Organizer: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] リソソーム病モデルマウスにおけるオートファジーシグナル解析 (2015)
  • Author(s): 水谷 安通, 辻 大輔, 山口 沙恵香, 伊藤 孝司
  • Organizer: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県 神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Analysis of endogenous TFEB expression and distribution in LSD model mice (2015)
  • Author(s): Daisuke Tsuji, Carmine Spampanato, Irene Sambri, Alessandro Fraldi, Kohji Itoh, Andrea Ballabio
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Hotel Galvez (USA, Texas, Galveston)
  • Year and Date: 2015-03-15 – 2015-03-20
• [Presentation] Gaucher disease caused by possible atypical mechanism (2015)
  • Author(s): Keiko Miyoshi, Taigo Horiguchi, Ayako Tanimura, Hagita Hiroko, Yoshihiro Touda, Shoji Kagami, Kenji Mori, Daisuke Tsuji, Kohji Itoh, Takafumi Noma
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Hotel Galvez (USA, Texas, Galveston)
  • Year and Date: 2015-03-15 – 2015-03-20
• [Presentation] テイーサック病の新規治療薬開発を目指した機能改変型ヒトβーヘキソサミニダーゼの精製および評価 (2013)
  • Author(s): 北風 圭介, 辻 大輔, 浅沼 大祐, 神谷 真子, 浦野 泰照, 櫻庭 均, 伊藤 孝司
  • Organizer: 第55回日本先天代謝異常学会
  • Place of Presentation: 東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート（千葉県浦安市）
• [Presentation] Tay-Sachs病患者由来iPS細胞を用いた中枢神経モデルの構築 (2013)
  • Author(s): 山口 沙恵香, 辻 大輔, 難波 健多郎, 今滝 泉, 伊藤 孝司
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [Presentation] GM2ガングリオシド蓄積症モデルマウス由来単球系細胞におけるアクチン重合系と浸潤性の変動 (2013)
  • Author(s): 小川 隆, 辻 大輔, 伊藤 孝司
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [Presentation] テイーサック病の新規治療薬開発を目指した機能改変型ヒトβーヘキソサミニダーゼの精製および評価 (2013)
  • Author(s): 北風 圭介, 辻 大輔, 浅沼 大祐, 神谷 真子, 浦野 泰照, 櫻庭 均, 伊藤 孝司
  • Organizer: 第54回日本生化学会中国・四国支部例会
  • Place of Presentation: 大塚講堂（徳島県徳島市）
• [Remarks] 徳島大学大学院医歯薬学研究部・創薬生命工学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/btc/