Studies of pulmonary surfactant proteins on new aspects of host defense functions: anti-tumor activity and defensive activity against disease development.

• Project/Area Number: 25461194
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: Kuroki Yoshio 札幌医科大学, 医学部, 教授 (70161784)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): TAKAHASHI MOTOKO 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00303941) ; ARIKI SHIGERU 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80464478) ; HASEGAWA YOSHIHIRO 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90643180)
• Research Collaborator: TAKAMIYA RINA ; UEHARA YASUAKI ; SAITO ATSUSHI ; TAKAHASHI HIROKI
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 肺サーファクタント / 肺コレクチン / EGFシグナル / ディフェンシン / アクロレイン / 肺がん / 肥満細胞 / コレクチン / 肺癌 / SP-D / EGF / EGFR / 肺腺がん

Outline of Final Research Achievements

Pulmonary surfactant proteins, SP-A and SP-D, suppress the growth and progression of lung cancer cells by attenuating the EGF signaling of EGFR phosphorylation and its downstream. SP-D interferes with the EGF binding to EGFR by binding to the high mannose type-sugar moieties of EGFR. SP-A binds to EGFR in a Ca2+-independent manner, indicating the different mechanism from that of SP-D. SP-A and its peptide (SAP01:Tyr161-Lys201) attenuate mast cell migration stimulated with hBD3 and weakened the accumulation of mast cells in the tracheas of asthma model rats. SP-A protein was modified by cigarette smoke extract (CSE) and acrolein containing in the cigarette smoke. The reduction of reactive thiol in the SP-A molecule and the addition of acrolein was observed. The modified SP-A exhibited the decreased ability to attenuate the E. coli growth.

Research Products

• [Journal Article] SP-AおよびSP-A由来ペプチドはヒトβ-ディフェンシン3による肥満細胞の遊走を抑制する (2016)
  • Author(s): 有木茂, 上原康昭, 村田雅樹, 高宮里奈, 長谷川喜弘, 齋藤充史, 千葉弘文, 黒沼幸治, 高橋素子, 高橋弘毅, 黒木由夫
  • Journal Title: 分子呼吸器病 Volume: 20 Pages: 120-123
• [Journal Article] Surfactant protein D suppresses lung cancer progression by downregulation of epidermal growth factor signaling (2015)
  • Author(s): Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S, Asakawa D, Tajiri M, Wada Y, Yamaguchi Y, Nishitani C, Takamiya R, Saito A, Uehara Y, Hashimoto J, Kurimura Y, Takahashi H, Kuroki Y
  • Journal Title: Oncogene Volume: 34 Issue: 7 Pages: 838-845
  • DOI: 10.1038/onc.2014.20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fucosylated surfactant protein-D is a biomarker candidate for the development of chronic obstructive pulmonary disease. (2015)
  • Author(s): Ito E., Oka R., Ishi T., Korekane H., Kurimoto A., Kizuka Y., Kitazume S., Ariki S., Takahashi M., Kuroki Y., Kida K., Taniguchi N.
  • Journal Title: Journal of Proteomics Volume: 127 Pages: 386-394
  • DOI: 10.1016/j.jprot.2015.07.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肺サーファクタント蛋白質のEGFシグナル制御を介した抗腫瘍作用 (2015)
  • Author(s): 長谷川喜弘, 高橋素子, 有木茂, 高宮里奈, 上原康昭, 橋本次朗, 和田芳直, 高橋弘毅, 黒木由夫
  • Journal Title: 分子呼吸器病 Volume: 19 Pages: 107-111
• [Journal Article] The single N-glycan deletion mutant of soluble ErbB3 protein attenuates heregulinβ1-induced tumor progression by blocking of the HIF-1 and Nrf2 pathway. (2014)
  • Author(s): Takamiya R, Takahashi M, Uehara Y, Ariki S, Hashimoto J, Hasegawa Y, Kuroki Y
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 454 Issue: 3 Pages: 364-368
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] コレクチン(SP-A, SP-D, MBL)と感染防御 (2014)
  • Author(s): 黒木由夫
  • Journal Title: 検査と技術 Volume: 42 Pages: 488-489
• [Journal Article] 肺サーファクタントの感染・炎症防御における役割 (2014)
  • Author(s): 高橋素子、有木茂、黒木由夫
  • Journal Title: 呼吸器内科 Volume: 26 Pages: 33-41
• [Journal Article] Novel leucine rich repeat domains in proteins from unicellular eukaryotes and bacteria. (2014)
  • Author(s): Miyashita H, Kuroki Y, Matsushima N.
  • Journal Title: Protein Pept Lett Volume: 21 Pages: 292-305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of heregulin beta signaling by single N-glycan deletion mutant of soluble ErbB3 (2013)
  • Author(s): Takahashi M, Hasegawa Y, Ikeda Y, Wada Y, Tajiri M, Ariki S, Takamiya R, Nishitani C, Araki M, Yamaguchi Y, Taniguchi N, Kuroki Y.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 288 Issue: 46 Pages: 32910-32921
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.491902
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 糖鎖改変・可溶型ErbB3による抗腫瘍作用の分子メカニズム (2015)
  • Author(s): 高橋素子, 加藤公児, 姚閔, 和田芳直, 田尻道子, 長谷川喜弘, 高宮里奈, 有木茂, 黒木由夫
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸市ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 肺コレクチンSP-Aによる肺胞マクロファージの分化調節機構の解明 (2015)
  • Author(s): 高宮里奈, 有木茂, 村田雅樹, 長谷川喜弘, 高橋素子, 澤田典均, 黒木由夫
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 特別講演『肺サーファクタントを巡る最新の話題と今後の展望』 (2015)
  • Author(s): 黒木由夫
  • Organizer: 日本肺サーファクタント・界面医学会 第51回学術研究会
  • Place of Presentation: テイジンホール（大阪府堺市）
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] ナトリウムリン酸共輸送体(Npt2b)欠損マウスを用いた肺胞微石症の病態解析 (2015)
  • Author(s): 齋藤充史, 高橋弘毅, 黒木由夫, Francis X. McCormack
  • Organizer: 日本肺サーファクタント・界面医学会 第51回学術研究会
  • Place of Presentation: テイジンホール（大阪府堺市）
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] 肺サーファクタント蛋白質AおよびDによるEGFRの機能制御メカニズム (2015)
  • Author(s): 長谷川喜弘, 高橋素子
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] EGFRのドメインIIIの糖鎖による機能制御 Regulation of EGFR by site-specific glycosylation (2015)
  • Author(s): 高橋素子, 長谷川喜弘, 高宮里奈, 和田芳直, 田尻道子, 浅川大樹, 有木茂, 黒木由夫
  • Organizer: 第３４回 日本糖質学会
  • Place of Presentation: 東京大学安田講堂（東京都文京区）
  • Year and Date: 2015-07-31
• [Presentation] 肺サーファクタントタンパク質SP-Dの機能 (2015)
  • Author(s): 高橋素子, 長谷川喜弘, 高宮里奈, 有木茂, 高橋弘毅, 黒木由夫
  • Organizer: 第３４回気道分泌研究会
  • Place of Presentation: 札幌プリンスホテル国際館パミール（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-07-11
• [Presentation] 膀胱におけるサーファクタント蛋白質Aの発現と尿路病原性大腸菌に対する感染防御機構 (2014)
  • Author(s): 橋本次朗、高橋聡、舛森直哉、有木茂、高宮里奈、高橋素子、黒木由夫、上原康昭、長谷川喜弘
  • Organizer: 第６１回日本化学療法学会東日本支部総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-29 – 2014-10-31
• [Presentation] N型糖鎖によるErbB受容体の機能制御メカニズム (2014)
  • Author(s): 高橋素子、黒木由夫
  • Organizer: 第８７回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 肺サーファクタント蛋白質AとDによるEGFシグナル制御作用 (2014)
  • Author(s): 長谷川喜弘、高橋素子、有木茂、高宮里奈、上原康昭、橋本次朗、浅川大樹、田尻道子、和田芳直、高橋弘毅、黒木由夫
  • Organizer: 第８７回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 肺コレクチンの単球機能への影響 (2014)
  • Author(s): 高宮里奈、村田雅樹、上原康昭、有木茂、長谷川喜弘、橋本次朗、高橋素子、澤田典均、黒木由夫
  • Organizer: 第８７回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] Surfactant protein A prevents UPEC adhesion to urothelial surface and inhibits growth of UPEC in urine. (2014)
  • Author(s): Hashimoto J, Ariki S, Uehara Y, Hasegawa Y, Takamiya R, Hiyama Y, Kurimura Y, Takahashi S, Takahashi M, Masumori N, Kuroki Y.
  • Organizer: 34th Congress of the Societe Internationale d’Urologie
  • Place of Presentation: Glasgaw, UK
  • Year and Date: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [Presentation] Regulation of tumor microenvironment by tumor associated sialyl-tn antigen on integrin. (2014)
  • Author(s): Takamiya R, Takahashi M, Ariki S, Hasegawa Y, Kuroki Y
  • Organizer: American Thoracic Society International Conference 2014
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-04-16 – 2014-04-21
• [Presentation] Surfactant proteins A and D suppress lung cancer progression by downregulation of EGF signaling. (2014)
  • Author(s): Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S, Uehara Y, Kuroki Y
  • Organizer: American Thoracic Society International Conference 2014
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-04-16 – 2014-04-21
• [Presentation] Surfactant protein A-derived peptide decreases cytotoxicity of human β-defensin 3 without attenuationg antimicrobial activity. (2014)
  • Author(s): Uehara Y, Ariki S, Saito A, Takahashi M, Hasegawa Y, Kuroki Y
  • Organizer: American Thoracic Society International Conference 2014
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-04-16 – 2014-04-21
• [Presentation] Surfactant proteins A and D suppress epidermal growth factor signaling through interactions with N-glycans of receptors. (2013)
  • Author(s): Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S, Asakawa D, Tajiri M, Wada Y, Takamiya R, Uehara Y, Hashimoto J, Takahashi H, Kuroki Y.
  • Organizer: 18th Congress of Asian Pacific Society of Respirology
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] Surfactant protein A-derived peptide protects lung epithelial cells from cytotoxix activity of human beta-defensin 3. (2013)
  • Author(s): Uehara Y, Ariki S, Takahashi M, Takamiya R, Hasegawa Y, Takahashi H, Kuroki Y.
  • Organizer: 18th Congress of Asian Pacific Society of Respirology
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] 肺コレクチンによるEGFシグナルの制御機構 (2013)
  • Author(s): 長谷川 喜弘, 高橋 素子, 有木 茂, 高宮 里奈，上原 康昭, 橋本 次郎, 高橋 弘毅, 黒木 由夫
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 可溶型ErbB3糖鎖欠損変異体とラパチニブのヘレグリンシグナル抑制作用における相乗効果 (2013)
  • Author(s): 高橋素子、長谷川喜弘、有木茂、高宮里奈、和田芳直、田尻道子、黒木由夫
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜