パーキンソン病原因遺伝子LRRK2の変異による神経変性メカニズムの解明

• Project/Area Number: 25860246
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 金尾 智子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00614083)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2014: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: ショウジョウバエ / パーキンソン病 / 神経変性 / Notchシグナル

Research Abstract

本研究以前に我々はパーキンソン病原因遺伝子産物LRRK2の結合因子としてHECT-type ubiquitin ligaseであるLRRK2-binding protein (LBP1)とNeuralized domainをもつ機能未知のタンパク質LBP2を同定した。培養細胞を用いた生化学的・細胞生物学的解析およびマウス胎児脳の未分化神経の組織化学的解析により、これら２因子はLRRK2のGTPaseドメインを介して複合体を形成し、NotchリガンドDelta/Delta-like 1 (Dll1)を安定化させることによって、Notchシグナルを負に制御することを見出した。
本研究では、免疫沈降法およびレポーターアッセイを用いることによりLRRK2のGTPaseドメインの疾患型変異およびGTPase活性型・不活性型変異によってLBP1、LBP2との結合能が変化し、Notchシグナルの抑制効果に影響を与えることが明らかになった。ショウジョウバエ成虫ドーパミン神経において、Deltaをノックダウンすると寿命の延長がみられ、Notchをノックダウンすると寿命の短縮が見られた。一方、Deltaを強制発現させるとドーパミン量の増加が見られ、Notchの強制発現により低下する傾向がみられた。以上の結果から、LRRK2複合体が影響を与えるNotchシグナルは、成熟ドーパミン神経活動を修飾することが示唆された。

Research Products

• [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子LRRK2の変異による神経変性メカニズムの解明 (2013)
  • Author(s): 金尾智子、小林芳人、植村健吾、Chang-Liang Zhang、吉見建二、大塚俊之4、影山龍一郎、高橋良輔、服部信孝、今居譲
  • Organizer: 第36回分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド