Mechanistic Investigation of ACTH Regulation Mediated by the USP Family of Deubiquitinating Enzymes

• Project/Area Number: 25K02700
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 福岡 秀規 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (80622068)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松本 隆作 京都大学, iPS細胞研究所, 特定拠点助教 (20801088) ; 福嶋 俊明 東京科学大学, 総合研究院, 准教授 (70543552) ; 山田 正三 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (80260131) ; 篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80437483)
• Project Period (FY): 2025-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000); Fiscal Year 2027: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2026: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2025: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
• Keywords: 脱ユビキチン化酵素 / ACTH / Cushing病

Outline of Research at the Start

下垂体から分泌されるACTHの生理的制御が破綻したクッシング病は全身性症候を呈する予後不良な疾患である。近年、本症原因腫瘍の70%に脱ユビキチン化酵素USPファミリー遺伝子異常が同定されたが、その分子機構は不明である。これを解決すべく、本研究では世界初の下垂体に変異USPを発現させたモデルマウス、薬剤誘導により変異USPを発現するiPS細胞由来下垂体細胞、クッシング病患者由来3Dスフェロイドを用い、変異USPが脱ユビキチン化酵素としてACTH分泌制御を破綻させる機構を多角的アプローチにより解明する。本研究は脱ユビキチン化酵素によるホルモン制御機構という新たな研究分野の創出にもつながる。