Diagnostic & Therapeutic Impact of Hepatic Non-parenchymal Cells: ADAMTS13 and the Beyonds

• Project/Area Number: 26293287
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General surgery
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Hata Koichiro 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90523118)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上本 伸二 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40252449)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥16,120,000 (Direct Cost: ¥12,400,000、Indirect Cost: ¥3,720,000); Fiscal Year 2016: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2015: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2014: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
• Keywords: 肝移植 / 肝臓外科 / ADAMTS13 / 血栓性微小血管障害症 / 肝非実質細胞 / 星細胞 / 微小循環障害 / 肝虚血再灌流障害 / 血小板血栓 / 過小グラフト症候群 / 生体部分肝移植 / TMA / 虚血再灌流 / 血栓性微小血管障害

Outline of Final Research Achievements

Hepatic IRI provoked significant reduction of ADAMTS13 activity and simultaneous vWF up-regulation. Thus, hepatic microcirculation in KO fell down to 38.4% of the pre-ischemic value, which was significantly lower than in WT (67.5%, p<0.01). Interestingly, rADAMTS13 significantly improved such microcirculatory failure up to 80.2% in KO (p<0.01), and 89.4% in WT (p<0.05). CD42b immunohistochemistry revealed massive platelet aggregation within hepatic sinusoids in KO, which was significantly attenuated by rADAMTS13 not only in KO but also in WT. Consequently, platelet counts (p<0.0001), AST (p=0.0009), ALT (p=0.0015), LDH (p=0.0011) and pro-inflammatory cytokines/chemokines (TNF-a;, IL-1b;, IL-6, IL-10, CXCL-2 and CXCL-10) were all significantly deteriorated in KO, but significantly ameliorated by rADAMTS13 administration. Notably, even in WT, rADAMTS13 significantly improved all such pathologies compared with those without.

Research Products

• [Journal Article] Impact of Donor Age on Recipient Survival in Adult-to-adult Living-donor Liver Transplantation. (2018)
  • Author(s): Kubota T, Hata K, Sozu T, Ueda Y, Hirao H, Okamura Y, Tamaki I, Yoshikawa J, Kusakabe J, Uemoto S, et al.
  • Journal Title: Ann Surg. Volume: In Press Pages: 1126-1133
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000002194
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reply to "Representing Subnormothermic Machine Perfusion in Fatty Livers: The Complete Picture?" (2017)
  • Author(s): Okamura Y, Hata K, Uemoto S.
  • Journal Title: American Journal of Transplantation Volume: In Press Pages: 1423-1424
  • DOI: 10.1111/ajt.14254
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Portal vein reconstruction using vein grafts in pediatric living donor liver transplantation: Current status. (2017)
  • Author(s): Sabra TA, Okajima H, Yoshizawa A, Okamoto T, Anazawa T, Ygi S, Hata K, Yasuchika K, Taura K, Hatano E, Kaido T, Uemoto S.
  • Journal Title: Pediatric Transplantation Volume: In Press
  • DOI: 10.1111/petr.12888
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of Subnormothermic Machine Perfusion Preservation in Severely Steatotic Rat Livers: A Detailed Assessment in an Isolated Setting. (2017)
  • Author(s): Okamura Y, Hata K, Tanaka H, Hirao H, Kubota T, Inamoto O, Kageyama S, Tamaki I, Yermek N, Yoshikawa J, Uemoto S.
  • Journal Title: Am J Transplant Volume: In Press Pages: 1204-1215
  • DOI: 10.1111/ajt.14110
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Influence of hepatorenal syndrome on outcome of living donor liver transplantation: A single-center experience in 357 patients. (2017)
  • Author(s): Okamura Y, Hata K, Inamoto O, Kubota T, Hirao H, Tanaka H, Fujimoto Y, Ogawa K, Mori A, Okajima H, Kaido T, Uemoto S.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 47 Pages: 425-434
  • DOI: 10.1111/hepr.12764
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 境界グラフトの健常性維持と機能再生を目指した移植肝臓器保存戦略 ～京都大学の取り組み～ (2016)
  • Author(s): 秦浩一郎，岡村裕輔，玉木一路，Nigmet Yermek, 田中宏和，平尾浩史，久保田豊成，稲本道，吉川潤一，上本伸二
  • Organizer: 第43回 臓器保存生物医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-11-26
  • Invited
• [Presentation] 移植肝冷保存後の経門脈的水素灌流は、冷虚血/温再灌流障害を軽減する (2016)
  • Author(s): 玉木 一路（1，秦 浩一郎（1，岡村 裕輔（1，Nigmet Ermek（1,平尾 浩史（1，久保田 豊成（1，稲本 道（1,吉川 潤一（1上本 伸二（1
  • Organizer: 第43回 臓器保存生物医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] Protection of Donation after Cardiac Death Livers during Cold Storage with Human Atrial Natriuretic Peptide (ANP) (2016)
  • Author(s): Nigmet Yermek, Koichiro Hata, Yusuke Okamura, Ichiro Tamaki, Shinji Uemoto,, et al.
  • Organizer: 第43回 臓器保存生物医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-11-26
• [Presentation] 再（再々）肝移植例に対する脳死ドナー肝の配分の是非 ～自験110例の解析から～ (2016)
  • Author(s): 秦浩一郎、田嶋哲也、穴澤貴行、八木真太郎、吉澤淳、山敷宣代、岡島英明、海道利実、上本伸二
  • Organizer: 第 52回 日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-09-30
• [Presentation] Impact of Hepatorenal Syndrome on Outcome of Living Donor Liver Transplantation: A Single-Center Experience in 357 Patients (2016)
  • Author(s): Yusuke Okamura, Koichiro Hata, Ichiro Tamaki, Nigmet Yermek, and Shinji Uemoto, et al.
  • Organizer: TTS 2016（国際移植学会）
  • Place of Presentation: Hong Kong（香港）
  • Year and Date: 2016-08-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Post-operative thrombocytopenia determines the fate of adult-to-adult living donor partial liver transplantation; Proposal of “Thrombotic Microangiopathy (LTx-TMA) Score” (2016)
  • Author(s): Koichiro Hata, Hirokazu Tanaka, Kayoko Endo, Hirofumi Hirao, Yusuke Okamura, Akira Shimizu, and Shinji Uemoto, et al.
  • Organizer: TTS 2016（国際移植学会）
  • Place of Presentation: Hong Kong（香港）
  • Year and Date: 2016-08-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝移植後早期の血小板減少は肝移植予後を規定する ～”LTx-TMA Scoring”の提唱～ (2016)
  • Author(s): 秦浩一郎、田中宏和、平尾浩史、久保田豊成、岡村裕輔、稲本道、玉木一路、Nigmet Yermek, 吉川潤一、岡島英明、海道利実、上本伸二
  • Organizer: 第34回 肝移植研究会
  • Place of Presentation: 旭川市
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] 室温灌流保存-同所性ラット肝移植モデルの作成 (2016)
  • Author(s): 岡村裕輔，秦浩一郎，吉川潤一，Nigmet Yermek，玉木一路，稲本道，久保田豊成，平尾浩史，上本伸二
  • Organizer: 第34回 肝移植研究会
  • Place of Presentation: 旭川市
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] 肝移植後C型肝炎に対するソホスブビル＋レジパスビル治療の効果と安全性 (2016)
  • Author(s): 上田 佳秀、秦 浩一郎、八木 真太郎、穴澤 貴行、吉澤 淳、山敷 宣代、海道 利実、岡島 英明、宮川 文、羽賀 博典、丸澤 宏之、妹尾 浩、上本 伸二
  • Organizer: 第34回 肝移植研究会
  • Place of Presentation: 旭川市
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] 急性肝不全に対する肝移植周術期管理 ～高容量血液浄化法の役割と今後の課題～ (2016)
  • Author(s): 秦 浩一郎1)、塚本 達雄2)、山田 博之2)、宮田 仁美3)、八木 真太郎1)、山敷 宣代3)、岡島 英明1)、海道 利実1, 3)、柳田 素子2)、上本 伸二1)
  • Organizer: 第42回日本急性肝不全研究会
  • Place of Presentation: 千葉市
  • Year and Date: 2016-05-18
  • Invited
• [Presentation] 「肝摘出後、体外での健常性維持と機能再生を目指した肝灌流保存法の開発」 (2016)
  • Author(s): 秦浩一郎1、岡村裕輔1、田中宏和1, 2、玉木一路1、Nigmet Yermek1、平尾浩史1、久保田豊成1、稲本道1、岡島英明1、海道利実1、上本伸二1
  • Organizer: 第55回 日本生体医工学会
  • Place of Presentation: 富山市
  • Year and Date: 2016-04-26
  • Invited
• [Presentation] 部分肝移植におけるADAMTS13の保護効果 ～ラット20%部分肝移植モデルを用いた検討～ (2015)
  • Author(s): 久保田 豊成，秦 浩一郎，平尾 浩史，田中 宏和，玉木 一路，稲本 道, 岡村 裕輔，門野 賢太郎，上本 伸二
  • Organizer: 第42回 日本臓器保存生物医学会
  • Place of Presentation: 盛岡市、岩手県
  • Year and Date: 2015-11-13
• [Presentation] 常温/室温灌流保存による移植肝の健常性維持と機能再生 (2015)
  • Author(s): 秦浩一郎，岡村裕輔，田中宏和，平尾浩史，久保田豊成，稲本道，玉木一路、岡島英明、海道利実、上本伸二
  • Organizer: 第42回 日本臓器保存生物医学会
  • Place of Presentation: 盛岡市、岩手県
  • Year and Date: 2015-11-13
  • Invited
• [Presentation] 当院における急性肝不全に対する初期治療アルゴリズム (2015)
  • Author(s): 秦 浩一郎、海道 利実、上本 伸二
  • Organizer: 第23回 JDDW
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] 臓器移植法改正前後で再肝移植成績は変化したか？ 自験108例の解析から (2015)
  • Author(s): 秦浩一郎、久保田豊成、小川絵里、飯田拓、八木真太郎、吉澤淳、岡島英明、海道利実、上本伸二
  • Organizer: 第51回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市
  • Year and Date: 2015-10-01
• [Presentation] IMPACT OF ADAMTS13, VON WILLEBRAND FACTOR-CLEAVING PROTEASE, ON HEPATIC ISCHEMIA/REPERFUSION INJURY (2015)
  • Author(s): Hirofumi Hirao, Koichiro Hata, Hirokazu Tanaka, Shoichi Kageyama, Yusuke Okamura, Toyonari Kubota, Osamu Inamoto, Kentaro Kadono, and Shinji Uemoto
  • Organizer: 17th Congress of the European Society for Organ Transplantation
  • Place of Presentation: ブリュッセル、ベルギー
  • Year and Date: 2015-09-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Post-operative thrombocytopenia may determine the fate of adult-to-adult living donor partial liver transplantation; Proposal of “Thrombotic Microangiopathy (LTx-TMA) Score”. (2015)
  • Author(s): Hirokazu Tanaka, Koichiro Hata, Hirofumi Hirao, Yusuke Okamura, Toyonari Kubota, Osamu Inamoto, Shoichi Kageyama, Kohei Ogawa, Yasuhiro Fujimoto, Akira Mori, Hideaki Okajima, Toshimi Kaido, and Shinji Uemoto
  • Organizer: 17th Congress of the European Society for Organ Transplantation
  • Place of Presentation: ブリュッセル、ﾍﾞﾙｷﾞｰ
  • Year and Date: 2015-09-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of Donor Age on the Outcome of Adult Living Donor Partial Liver Transplantation: Single-Center Experience in 316 Patients (2015)
  • Author(s): Toyonari Kubota1, Koichiro Hata1, Takashi Sozu2, Hirokazu Tanaka1, Hirofumi Hirao1, Yusuke Okamura1, Osamu Inamoto1, Kohei Ogawa1, Yasuhiro Fujimoto1, Akira Mori1, Hideaki Okajima1, Toshimi Kaido1, and Shinji Uemoto1
  • Organizer: 17th Congress of the European Society for Organ Transplantation
  • Place of Presentation: ブリュッセル、ﾍﾞﾙｷﾞｰ
  • Year and Date: 2015-09-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝虚血再灌流障害におけるADAMTS13の役割 (2015)
  • Author(s): 平尾 浩史、秦 浩一郎、田中 宏和、岡村 裕輔、久保田 豊成、稲本 道、影山 詔一、上本 伸二
  • Organizer: 第70回 日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松市、静岡県
  • Year and Date: 2015-07-15
• [Presentation] 臓器移植法改正がもたらした 急性肝不全に対する治療アルゴリズムの変化 (2015)
  • Author(s): 秦 浩一郎1)、宮田 仁美2)、山田 博之2)、八木 真太郎1)、藤本 康弘1)、小川 晃平1)、森 章1)、岡島 英明1)、海道 利実1)、塚本 達雄2)、柳田 素子2)、上本 伸二1)
  • Organizer: 第70回 日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松市、静岡県
  • Year and Date: 2015-07-15
• [Presentation] 肝移植周術期における血小板、凝固・線溶動態からみた抗凝固療法について (2015)
  • Author(s): 秦 浩一郎、飯田 拓、堀 智英、八木 真太郎、小川 晃平、藤本 康弘、森 章、岡島 英明、海道 利実、上本 伸二
  • Organizer: 第33回日本肝移植研究会
  • Place of Presentation: 神戸市、兵庫県
  • Year and Date: 2015-05-29
  • Invited
• [Presentation] 肝腎症候群合併例に対する生体肝移植の治療成績 ～自験349例の解析から～ (2015)
  • Author(s): 岡村 裕輔1)，秦 浩一郎1)，平尾 浩史1)，久保田 豊成1)，稲本 道1)，八木 眞太郎1)，飯田 拓1)，堀 智英1)，小川 晃平1)，藤本 康弘1)，宮田 仁美2)、森 章1)、岡島 英明1)，海道 利実1)，塚本 達雄2)、柳田 素子2)、上本 伸二1)
  • Organizer: 第33回日本肝移植研究会
  • Place of Presentation: 神戸市、兵庫県
  • Year and Date: 2015-05-29
• [Presentation] 急性肝不全に対する初期治療アルゴリズムはどう変化したか？ (2015)
  • Author(s): 秦 浩一郎1)、塚本 達雄2)、山田 博之2)、宮田 仁美2)、八木 真太郎1)、飯田 拓1)、山敷宣代1)、藤本 康弘1)、小川 晃平1)、森 章1)、岡島 英明1)、海道 利実1)、柳田 素子2)、上本 伸二1)
  • Organizer: 第41回 急性肝不全研究会
  • Place of Presentation: 熊本市
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Patent(Industrial Property Rights)] ＡＤＡＭＴＳ１３を主成分とする診断薬および医薬品 (2017)
  • Inventor(s): 秦浩一郎 他
  • Industrial Property Rights Holder: 秦浩一郎 他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017-01-06
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特許権 (2016)
  • Inventor(s): 秦浩一郎 他
  • Industrial Property Rights Holder: 京都大学/化血研
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2016-01-08