Tumor promotion associated with Ppp6c-deficiency.

• Project/Area Number: 26430130
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: SHIMA Hiroshi 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 洋二 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045) ; 佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2015: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: プロテインホスファターゼ / 炎症 / DNA修復 / ゲノム不安定性 / ドライバー変異

Outline of Final Research Achievements

We showed that a single DMBA application was sufficient to produce papillomas in Ppp6c-deficient skin and tumor promotion associated with Ppp6c-deficiency is more significant than that seen after repeated applications of TPA. as such, ours was the first report that Ppp6c loss-of-function acts as a tumor promoter in mice. However, it remained unclear whether (1) tumor promotion is specific to DMBA as an initiator or (2) is limited to papilloma or carcinoma formation. To answer these questions, we performed UVB induced carcinogenesis experiment. Following UVB irradiation, mice with Ppp6c-deficient keratinocytes showed a higher incidence of skin basal cell carcinoma than did control mice. UVB-induced tumors in Ppp6c-deficient keratinocytes exhibited a high frequency of both p53- andγH2AX-positive cells, suggestive of DNA damage. Epidemiological and molecular data strongly suggest that Ppp6c is one of the suppressor gene for UVB-induced human skin cancers.

Research Products

• [Journal Article] A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signaling in breast cancer cells. (2017)
  • Author(s): Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Yi-An Chen, Mizuguchi K, Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M and Katagiri T.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 印刷中
  • NAID: 120006535065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. (2017)
  • Author(s): Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 931-940
  • DOI: 10.1111/cas.13211
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Drug delivery of oral anti-cancer fluoropyrimidine agents. (2017)
  • Author(s): Miura K, Shima H, Takebe N, Julie R, Satoh K, Kakugawa Y, Satoh M, Kinouchi M, Yamamoto K, Hasegawa Y, Kawai M, Kanazawa K, Fujiya T, Unno M and Katakura R.
  • Journal Title: Expert Opin.Drug Deliv Volume: 印刷中 Issue: 12 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1080/17425247.2017.1316260
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SERPINI1 regulates epithelial– mesenchymal transition in an orthotopic implantation model of colorectal cancer. (2016)
  • Author(s): Yasufumi Matsuda, Koh Miura, Junko Yamane, Hiroshi Shima, Wataru Fujibuchi, Kazuyuki Ishida, Fumiyoshi Fujishima, Shinobu Ohnuma, Hiroyuki Sasaki, Munenori Nagao, Naoki Tanaka, Kennichi Satoh, Takeshi Naitoh, Michiaki Unno
  • Journal Title: Cancer Science Volume: - Issue: 5 Pages: 619-628
  • DOI: 10.1111/cas.12909
  • NAID: 120005767016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The protein phosphatase 6 catalytic subunit (Ppp6c) is indispensable for proper post-implantation embryogenesis. (2016)
  • Author(s): Ogoh, H., Tanuma, N., Matsui, Y., Hayakawa, N., Inagaki, A., Sumiyoshi, M., Momoi, Y., Kishimoto, A., Suzuki, M., Sasaki, N., Ohuchi, T., Nomura, M., Teruya, Y., Yasuda, K., Watanabe, T., Shima, H.
  • Journal Title: Mechanisms of Development Volume: 139 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.mod.2016.02.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nuclear pyruvate kinase M2 complex serves as a transcriptional coactivator of arylhydrocarbon receptor. (2016)
  • Author(s): Matsuda S, Adachi J, Ihara M, Tanuma N, Shima H, Kakizuka A, Ikura M, Ikura T, Matsuda T
  • Journal Title: Nucleic Acids Res. Volume: 44（2） Pages: 636-647
  • NAID: 120005818255
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nuclear pyruvate kinase M2 complex serves as a transcriptional coactivator of arylhydrocarbon receptor. (2015)
  • Author(s): Shun Matsuda, Jun Adachi, Masaru Ihara, Nobuhiro Tanuma, Hiroshi Shima, Akira Kakizuka, Masae Ikura, Tsuyoshi Ikura, Tomonari Matsuda
  • Journal Title: Nucleic Acids Res Volume: 44(2) Issue: 2 Pages: 636-647
  • DOI: 10.1093/nar/gkv967
  • NAID: 120005818255
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis. (2015)
  • Author(s): Kato H, Kurosawa K, Inoue Y, Tanuma N, Momoi Y, Hayashi K, Ogoh H, Nomura M, Sakayori M, Kakugawa Y, Yamashita Y, Miura K, Maemondo M, Katakura R, Ito S, Sato M, Sato I, Chiba N, Watanabe T, Shima H.
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 365 Issue: 2 Pages: 223-228
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.05.022
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mice doubly-deficient in the Arf GAPs SMAP1 and SMAP2 exhibit embryonic lethality (2015)
  • Author(s): Sumiyoshi M, Rai S, Tanaka H, Matsumura I, et al.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 589 Issue: 19PartB Pages: 2754-2762
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.07.050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Embryonic microRNA-369 controls metabolic splicing factors and urges cellular reprograming. (2015)
  • Author(s): Masamitsu Konno, Jun Koseki, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Hidetoshi Matsui, Dyah Laksmi Dewi, Miyuki Ozaki, Yuko Noguchi, Koshi Mimori, Noriko Gotoh, Nobuhiro Tanuma, Hiroshi Shima, Yuichiro Doki, Masaki Mori , Hideshi Ishii
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 10(7) Issue: 7 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132789
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2015)
  • Author(s): Hayashi K, Momoi Y , Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonari H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, and Shima H
  • Journal Title: Oncogene Volume: 印刷中 Issue: 35 Pages: 4647-55
  • DOI: 10.1038/onc.2014.398
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Potentiation of Epidermal Growth Factor-Mediated Oncogenic Transformation by Sialidase NEU3 Leading to Src Activation. (2015)
  • Author(s): Yamamoto K, Takahashi K, Shiozaki K, Yamaguchi K, Moriya S, Hosono M, Shima H, Miyagi T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0120578-e0120578
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120578
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sialidase NEU3 contributes neoplastic potential on colon cancer cells as a key modulator of gangliosides by regulating Wnt signaling. (2015)
  • Author(s): Takahashi K, Hosono M, Sato I, Hata K, Wada T, Yamaguchi K, Nitta K, Shima H, Miyagi T.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: published online Issue: 7 Pages: 00-00
  • DOI: 10.1002/ijc.29527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pyruvate kinase M2, but not M1, allele maintains immature metabolic states of murine embryonic stem cells (2015)
  • Author(s): Konno, M., Ishii, H., Koseki, J., Tanuma, N., Nishida, N., Kawamoto, K., Nishimura, T., Nakata, A., Matsui, H., Noguchi, K., Ozaki, M., Noguchi, Y., Shima, H., Gotoh N., Nagano, H., Doki, Y. and Mori, M.
  • Journal Title: Regenerative Therapy Volume: 1 Pages: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.reth.2015.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition (2014)
  • Author(s): Hamabe, A. Konno, M. Tanuma, N. Shima, H. Tsunekuni, K. Kawamoto, K. Nishida, N. Koseki, J. Mimori, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 111 Issue: 43 Pages: 15526-31
  • DOI: 10.1073/pnas.1407717111
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers. (2014)
  • Author(s): Nakahata S, Ichikawa T, Maneesaay P, Saito Y, Nagai K, Tamura T, Manachai N, Yamakawa N, Hamasaki M, Kitabayashi I, Arai Y, Kanai Y, Taki T, Abe T, Kiyonari H, Shimoda K, Ohshima K, Horii A, Shima H, Taniwaki M, Yamaguchi R, Morishita K.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: in press Issue: 1 Pages: 3393-3393
  • DOI: 10.1038/ncomms4393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 起源細胞でのPKMスイッチが、腫瘍細胞のブドウ糖代謝様式を規定する (2016)
  • Author(s): 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、井上維、佐藤郁郎、田中遼太、松本祥子、岸本綾子、渡邊利雄、島礼、田沼延公
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 小細胞肺がんの代謝特性と、その標的化戦略 (2016)
  • Author(s): 野村美有樹、盛田麻美、坂本良美、伊藤しげみ、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 起源細胞でのPKMスイッチが、腫瘍細胞のブドウ糖代謝様式を規定する (2016)
  • Author(s): 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、井上維、佐藤郁郎、田中遼太、松本祥子、岸本綾子、渡邊利雄、島礼、田沼延公
  • Organizer: 第10回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: 新潟県・越後湯沢
  • Year and Date: 2016-11-13
• [Presentation] 新規皮膚がん抑制遺伝子Ppp6c変異は、変異型K-RASによる腫瘍発生を強く促進する (2016)
  • Author(s): 黒沢是之、田沼延公、角川陽一郎、山下洋二、三浦康、山田秀和、佐藤郁郎、野村美有樹、渡利雄、島礼
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] PKMノックアウトマウスは胎生致死となる (2016)
  • Author(s): 田中遼太、渡邊利雄、山下洋二、三浦康、佐藤郁郎、島礼、田沼延公
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Functional analysis of the pyruvate kinase M(Pkm) isoforms by transformation experiments of mouse lungs epithelia cells (2016)
  • Author(s): 佐藤卓、坂本良美、野村美有樹、井上維、盛田麻美、田中遼太、渡邊利雄、佐藤郁郎、島礼、岡田克典、田沼延公
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] 小細胞肺がんにおけるPkm1の役割 (2016)
  • Author(s): 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] 遺伝子改変肺上皮細胞を用いた形質転換実験による、代謝酵素Pkmの機能解析 (2016)
  • Author(s): 佐藤卓、坂本良美、野村美有樹、井上維、盛田麻美、田中遼太、渡邊利雄、佐藤郁郎、島礼、岡田克典、田沼延公
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 宮城県・仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 小細胞肺がんにおけるPyruvate kinase Mの発現と機能解析 (2016)
  • Author(s): 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 宮城県・仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] Pyruvate kinase Mの両isoformを欠損するマウスの解析 (2016)
  • Author(s): 田中遼太、小河穂波、井上維、山下洋二、三浦康、河合賢郎、佐藤郁郎、渡邊利雄、島礼、田沼延公
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 宮城県・仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 形質膜シアリダーゼNEU3によるEGFRシグナリングの活性化機構 (2016)
  • Author(s): 山本晃司、高橋耕太、塩崎一弘、山口壹範、島礼、宮城妙子
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 宮城県・仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いたArf1の胚発生での機能と神経系での機能の解析の試み (2016)
  • Author(s): 渡邊利雄、薗部なな子、生田優希、小河穂波、宮本可南子、丹賀直美、鈴木麻衣、西川紗織、新谷隆史、島礼
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 宮城県・仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 発がんプロモーターオカダ酸の標的、PP6の皮膚がん抑制遺伝子としての意義 (2016)
  • Author(s): 島礼、黒沢是之、小河穂波、桃井勇貴、井上維、田沼延公、渡邊利雄
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 宮城県・仙台市
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 新規皮膚がん抑制遺伝子Ppp6c変異は、変異型K-RASによる腫瘍発生を強く促進する (2016)
  • Author(s): 黒沢是之、後藤孝浩、島礼、館正
  • Organizer: 第25回日本形成外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 大阪府・大阪市
  • Year and Date: 2016-09-15
• [Presentation] 小細胞肺がんにおける新規分子標的の開拓 (2016)
  • Author(s): 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • Organizer: 第８２回日本生化学会東北支部例会
  • Place of Presentation: 青森県・弘前市
  • Year and Date: 2016-05-21
• [Presentation] Ppp6c deficiency predisposes mouse skin tissue to carcinogenesis initiated by DMBA andUV. (2016)
  • Author(s): Hiroshi Shima, Koreyuki Kurosawa, Honami Ogoh, Yui Inoue, Takahiro Goto, Nobuhiro Tanuma, Toshio Watanabe
  • Organizer: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • Place of Presentation: Jeju (Korea)
  • Year and Date: 2016-02-25
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] "プロテインホスファターゼ6型(PP6)は、皮膚がん抑制遺伝子として働く (2016)
  • Author(s): 井上 維、黒沢 是之、小河 穂波、加藤 浩之、林 克剛、野村 美有樹、田沼 延公、渡邊 利雄、島 礼
  • Organizer: 平成27年度 個体レベルでのがん研究支援活動 ワークショップ
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル（滋賀県・大津市）
  • Year and Date: 2016-02-03
• [Presentation] 脱リン酸化酵素PP6は、皮膚がん抑制遺伝子である (2016)
  • Author(s): 黒沢是之、桃井勇貴、井上唯、小河穂波、後藤孝浩、田沼延公、渡邊利雄、島礼
  • Organizer: 第７回 プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構（愛知県、岡崎市）
  • Year and Date: 2016-01-29
• [Presentation] 脱リン酸化酵素PP6の触媒サブユニットのPpp6cは着床後の胚の正常な発生に不可欠である。 (2016)
  • Author(s): 小河穂波、田沼延広、早川夏姫、住吉麻実、鈴木麻衣、井上唯、野村美有樹、島礼、渡邊 利雄
  • Organizer: 第７回 プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構（愛知県、岡崎市）
  • Year and Date: 2016-01-29
• [Presentation] 皮膚Ppp6c欠損マウスは、化学発がんおよびUVB誘導発がんに高感受性となる (2015)
  • Author(s): 島礼、黒沢是之、井上唯、小河穂波、加藤浩之、田沼延公、渡邊利雄
  • Organizer: BMB2015 (第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-11-30
• [Presentation] Arf GTPase活性化因子SMAP2の欠損はEGFの取り込み後の輸送の異常を引き起こすのか (2015)
  • Author(s): 大塚瑞希、住吉麻実、増田成美、早川夏姫、小河穂波、田沼延広、島礼、渡邊利雄
  • Organizer: BMB2015 (第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-11-30
• [Presentation] 紫外線誘導皮膚がんにおいて、PP6はがん抑制遺伝子として働く (2015)
  • Author(s): 黒沢是之、後藤孝浩、田沼延公、加藤浩之、佐藤郁郎、伊藤しげみ、島礼、館正弘
  • Organizer: 第24回 日本形成外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 岩手県民会館（岩手県・盛岡市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] 皮膚Ppp6c欠損マウスは、UVB誘導皮膚扁平上皮発がんに高感受性となる (2015)
  • Author(s): 加藤浩之、田沼延公、三浦康、角川陽一郎、椎葉健一、山下洋二、林克剛、野村美有樹、佐藤郁郎、伊藤しげみ、渡邊利雄、島礼
  • Organizer: 第74回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] 大腸癌における天然物を用いた抗がん剤開発の現況 (2015)
  • Author(s): 三浦康、島礼、佐藤賢一、山口壹範、田沼延公、角川陽一郎、佐藤正幸、木内誠、山本久仁治、長谷川康弘、河合賢朗、大沼忍、藤谷恒明、
  • Organizer: 第74回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] PP6 deficiency potentiates ultraviolet-B-induced skin carcinogenesis (2015)
  • Author(s): Yui Inoue, Hiroyuki Kato, Koreyuki Kurosawa, Nobuhiro Tanuma, Honami Ogoh, Toshio Watanabe, and Hiroshi Shima
  • Organizer: 10th Mechanisms and Models of Cancer 2015
  • Place of Presentation: San Diego (USA)
  • Year and Date: 2015-08-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] UVB照射により、Ppp6c欠損では、高頻度に皮膚扁平上皮癌が発生する (2015)
  • Author(s): 加藤浩之、田沼延公、黒沢是之、井上維、林克剛、小河穂波、野村美有樹、渡邊利雄,島礼
  • Organizer: 第81回 日本化学会東北支部例会
  • Place of Presentation: 東北大学さくらホール（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2015-05-09