Genes related to islet-specific autoimmune destruction and prevention of type 1 diabetes by regulating immune tolerance

• Project/Area Number: 26461349
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: NOSO Shinsuke 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: １型糖尿病 / 免疫寛容 / β細胞 / 膵島自己免疫 / 臓器特異性 / バセドウ病 / 円形脱毛症 / 濃厚発症家系 / エクソーム解析 / type 1 diabetes / insulin / genetics

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to clarify the mechanism of specific destruction of insulin-producing pancreatic beta cells and to prevent beta cell specific destruction. As for human study, genes related to organ specificity were clarified by association study of patients with type 1 diabetes, Graves disease and alopecia areata. Whole exome sequence analysis identified causal variant for familial, as well as sporadic type 1 diabetes in the Japanese population. As for mouse study, disruption of Mafa gene caused accelerated infiltration of lymphocytes into pancreatic islets, but suppressed spontaneous development of diabetes in the NOD mouse. Immunohistochemical staining by Foxp3 antibody suggested the involvement of a regulatory mechanism in benign insulitis.

Research Products

• [Journal Article] Common phenotype and different non-HLA genes in Graves' disease and alopecia areata (2017)
  • Author(s): Taketomo Y, Noso S, Babaya M, Hiromine Y, Ito H, Kanto K, Niwano F, Oiso N, Kawada A, Kawabata Y, Ikegami H
  • Journal Title: Hum Immunol Volume: 78 Issue: 2 Pages: 185-189
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2016.10.019
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A case of fulminant type 1 diabetes mellitus with a precipitous decrease in pancreatic volume, induced by nivolmab for malignant melanoma: analysis of HLA and CTLA4 porymorphism. (2017)
  • Author(s): Ishikawa K, Shono-Saito T, Yamate T, Kai Y, Sakai T, Shimizu F, Yamada Y, Mori H, Noso S, Ikegami H, Kojima H, Tanaka H, Fujiwara S, Hatano Y
  • Journal Title: Eur J Dermatol Volume: 27 Issue: 2 Pages: 184-185
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2923
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A rare HLA genotype in two siblings with type 1 diabetes in a Japanese family clustered with type 1 diabetes (2017)
  • Author(s): Ina Y, Kawabata Y, Sakamoto R, Sekiguchi N and Ikegami H
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 762-765
  • DOI: 10.1111/jdi.12628
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and Genetic Characteristics of Non-Insulin-Requiring Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) Autoantibody-Positive Diabetes: A Nationwide Survey in Japan (2016)
  • Author(s): Yasui J, Kawasaki E, Tanaka S, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kobayashi T, Japan Diabetes Society Committee on Type 1 Diabetes Mellitus Research
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 11 Issue: 5 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155643
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immune checkpoint therapy and type 1 diabetes (2016)
  • Author(s): Ikegami H, Kawabata Y, Noso S
  • Journal Title: Diabetol Int Volume: 7 Issue: 3 Pages: 221-227
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0276-9
  • NAID: 40020934033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Organ specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • Author(s): Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: 100 Issue: 5 Pages: 1976-1983
  • DOI: 10.1210/jc.2014-3985
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Low PD-1 expression in peripheral CD4+ T-cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • Author(s): Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
  • Journal Title: Clin Exp Immunol Volume: Feb 12 Issue: 3 Pages: 452-457
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diagnostic criteria for slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes ellitus (SPIDDM) (2012): report by the Committee on Slowly Progressive Insulin-Dependent (Type 1) Diabetes Mellitus of the Japan Diabetes Society. (2015)
  • Author(s): Tanaka S, Ohmori M, Awata T, Simada A, Mrrao S, Maruyama T, Kamoi K, Kawasaki E, Nakanishi K, Nagata M, Fujii S, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Okubo M, Osawa H, Kajio H, Kawaguchi A, Kawabata Y, Satoh J, Shimizu I, Takahashi K, Makino H, Iwahashi H, Mirra J, Yasuda K, Hanafusa T, Kobayashi T
  • Journal Title: Diabetol Int Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0199-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Organ-specificity in autoimmune diseases: Thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • Author(s): Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • Journal Title: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume: Mar 3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic dissection of susceptibility genes for diabetes and related phenotypes on mouse chromosome 14 by means of congenic strains. (2014)
  • Author(s): Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H
  • Journal Title: BMC Genet Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12863-014-0093-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Diagnostic criteria for acute-onset type 1 diabetes mellitus (2012): Report of the Committee of Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus. (2014)
  • Author(s): Kawasaki E, Maruyama T, Imagawa A, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kawabata Y, Kobayashi T, Shimada A, Shimizu I, Takahashi K, Nagata M, Makino H, Hanafusa T
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 5 Issue: 1 Pages: 115-118
  • DOI: 10.1111/jdi.12119
  • NAID: 120006986708
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility (2014)
  • Author(s): DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 46 Issue: 3 Pages: 234-246
  • DOI: 10.1038/ng.2897
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2013)
  • Author(s): Wang X
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 102-13
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Identification of Genetic Variants co-segregated with Islet Autoimmunity in Multiplex Families of Type 1 Diabetes by Genome-wide Exome Analysis (2017)
  • Author(s): Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • Organizer: Immunology of Diabetes Society, 15th International Congress 2017
  • Place of Presentation: Hyatt Regency, San Francisco, CA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 健診受診者および臓器特異的自己免疫疾患患者におけるGAD抗体価の検討ーRIA法とELISA法の比較ー (2017)
  • Author(s): 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、貫戸幸星、當間純子、末吉功治、吉田左和、山本明伸、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市）
• [Presentation] シンポジウム １型糖尿病 update 2017 「１型糖尿病の遺伝素因 update」 (2017)
  • Author(s): 能宗伸輔、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市）
• [Presentation] １型糖尿病：内科からみた小児科と内科の連携（大阪の現状と展望） (2016)
  • Author(s): 池上博司
  • Organizer: 第50回糖尿病学の進歩
  • Place of Presentation: 東京（東京国際フォーラム）
  • Year and Date: 2016-02-20
  • Invited
• [Presentation] Devices for improvement of long-term prognosis after pancreatectomy (2016)
  • Author(s): Ikegami H
  • Organizer: Joint Conference of the International Association of Pancreatology, the Japan Pancreas Society and the Asian Oceanic Pancreatic Association, 2016 in Sendai
  • Place of Presentation: Sendai International Center, Sendai, Japan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 自己免疫性1型糖尿病のβ細胞機能廃絶に関わる臨床指標と遺伝因子の解明 (2016)
  • Author(s): 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、貫戸幸星、吉田左和、庭野史丸、川畑由美子、池上博
  • Organizer: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（千代田区）
• [Presentation] 全エクソーム解析を用いた１型糖尿病濃厚発症家系における原因遺伝子変異の検索 (2016)
  • Author(s): 川畑由美子、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、細道一善、前川聡、池上博司
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
• [Presentation] シンポジウム３. １型糖尿病の成因と治療「1型糖尿病の遺伝因子：濃厚集積家系の解析 」 (2016)
  • Author(s): 池上博司、 能宗伸輔、川畑由美子
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
• [Presentation] シンポジウム3. １型糖尿病の成因と治療：GAD抗体測定法の変更における問題点と対策＞ 「１型糖尿病における抗GAD抗体測定法間の相関に関する検討（TIDE-J別報） (2016)
  • Author(s): 中條大輔、安田和基、今川彰久、池上博司、大澤春彦、阿比留教生、島田朗、長澤幹、金重勝博、及川洋一、安田尚史、粟田卓也、川﨑英二、高橋和眞、小林哲郎、霜田雅之、春日雅人、花房俊昭、梶尾裕
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
• [Presentation] １型糖尿病が濃厚集積した1家系：HLAとの関連の検討 (2016)
  • Author(s): 伊奈雄二郎、平田由紀、田中和子、市野功、関口直孝、真弓武仁、川畑由美子、池上博司、井口登與志
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
• [Presentation] 日本人１型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（TIDE-J）（第4報） (2016)
  • Author(s): 梶尾裕、中條大輔、安田和基、霜田雅之、春日雅人、今川彰久、池上博司、大澤春彦、阿比留教生、島田朗、長澤幹、金重勝博、及川洋一、安田尚史、粟田卓也、川﨑英二、高橋和眞、小林哲郎、花房俊昭
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
• [Presentation] ニボルマブ投与後に劇症１型糖尿病を発症した悪性黒色腫の１例 (2016)
  • Author(s): 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、 伊藤裕進、石川一志、藤原作平、波多野豊、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第53回日本糖尿病学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市）
• [Presentation] １型糖尿病のインスリン必要量・投与パターンに及ぼす内因性インスリンの影響 (2016)
  • Author(s): 庭野史丸、廣峰義久、能宗伸輔、馬場谷成、伊藤裕進、武友保憲、貫戸幸星、安武紗良、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第16回日本先進糖尿病治療研究会
  • Place of Presentation: ワークピア横浜（横浜市）
• [Presentation] １型糖尿病と膵性糖尿病の比較：糖質インスリン比に関する検討 (2015)
  • Author(s): 安武紗良、廣峰義久、能宗伸輔、馬場谷成、伊藤裕進、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第52回日本糖尿病学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 京都（国立京都国際会館）
  • Year and Date: 2015-11-14
• [Presentation] １型糖尿病の遺伝子研究の展望「１型糖尿病の遺伝解析：遺伝子と機能」 (2015)
  • Author(s): 池上博司、能宗伸輔、川畑由美子
  • Organizer: 第13回１型糖尿病研究会
  • Place of Presentation: 東京（TKPガーデンシティPREMIUM神保町）
  • Year and Date: 2015-11-01
  • Invited
• [Presentation] 同胞と母に１型糖尿病を発症した１家系 (2015)
  • Author(s): 伊奈雄二郎、平田由起、田中和子、市野巧、真弓武仁、川畑由美子、池上博司、関口直孝
  • Organizer: 第13回１型糖尿病研究会
  • Place of Presentation: 東京（TKPガーデンシティPREMIUM神保町）
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] バセドウ病と円形脱毛症における遺伝素因の共通性に関する検討 (2015)
  • Author(s): 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、貫戸幸星、鈴木民男、大磯直毅、川田暁、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第65回日本体質医学会総会
  • Place of Presentation: 札幌（札幌コンベンションセンター）
  • Year and Date: 2015-07-05
• [Presentation] １型糖尿病の遺伝：common variantからrare variantまで (2015)
  • Author(s): 川畑由美子、能宗伸輔、池上博司
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関（ぱしふぃっくびぃなす）
  • Year and Date: 2015-05-23
  • Invited
• [Presentation] 自己免疫性１型糖尿病における内因性インスリン分泌能を規定する臨床指標および遺伝因子の解明 (2015)
  • Author(s): 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、原田剛史、伊藤裕進、貫戸幸星、末吉功治、吉田左和、庭野史丸、安武紗良、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関（シーモールホール）
  • Year and Date: 2015-05-22
• [Presentation] 自己免疫性1型糖尿病の遺伝子解析：β細胞機能廃絶に関わる遺伝素因の解明 (2015)
  • Author(s): 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、原田剛史、貫戸幸星、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京（ホテルニューオータニ東京）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] Identification of genetic loci linked to type 1 diabetes susceptibility by linkage analysis with whole exome sequencing in clustered family (2015)
  • Author(s): Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Hosomichi K, Ikegami H
  • Organizer: Immunology of Diabetes Society, 14th International Congress
  • Place of Presentation: Munich, Germany（Hiiton Munich Park）
  • Year and Date: 2015-04-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] NODマウスにおける膵島特異的リンパ球浸潤と１型糖尿病発症に及ぼすMafa遺伝子の役割 (2015)
  • Author(s): 能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第29日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都（京都大学医学部芝蘭会館）
  • Year and Date: 2015-02-14
• [Presentation] １型糖尿病の遺伝子解析：インスリン分泌能を規定する遺伝素因の解明 (2014)
  • Author(s): 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、原田剛史、貫戸幸星、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第12回１型糖尿病研究会
  • Place of Presentation: 姫路（イーグレひめじ）
  • Year and Date: 2014-11-02
• [Presentation] シンポジウム１ 糖尿病の遺伝素因「１型糖尿病の遺伝素因」 (2014)
  • Author(s): 能宗伸輔、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 大阪（大阪国際会議場）
  • Year and Date: 2014-10-25
• [Presentation] 自己免疫性１型糖尿病（１A型）におけるインスリン分泌能を規定する遺伝因子の解明 (2014)
  • Author(s): 武友保憲、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、原田剛史、貫戸幸星、川畑由美子、池上博司
  • Organizer: 第64回日本体質医学会総会
  • Place of Presentation: 大阪（中央電気倶楽部）
  • Year and Date: 2014-09-07
• [Presentation] シンポジウム18:１型糖尿病の成因 -最先端研究はどこまで解明したか- 「１型糖尿病の成因：膵β細胞特異性を規定する遺伝因子の解明とその制御」 (2014)
  • Author(s): 能宗伸輔、池上博司
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪（リーガロイヤルホテル）
  • Year and Date: 2014-05-23
• [Book] 糖尿病 最新の治療 2016-2018 (2016)
  • Author(s): 廣峰義久、池上博司
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 南江堂
• [Book] 新時代の臨床糖尿病学（上）よりよい血糖管理をめざして (2016)
  • Author(s): 廣峰義久、池上博司
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本臨床
• [Book] 内分泌代謝専門医ガイドブック[改訂第４版] (2016)
  • Author(s): 川畑由美子、池上博司
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 新時代の臨床糖尿病学（上）よりよい血糖管理をめざして (2016)
  • Author(s): 廣峰義久、池上博司
  • Total Pages: 671
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 糖尿病学 (2015)
  • Author(s): 能宗伸輔、池上博司
  • Total Pages: 623
  • Publisher: 西村書店
• [Book] 糖尿病治療のニューパラダイム 第３巻 (2015)
  • Author(s): 川畑由美子、池上博司
  • Total Pages: 271
  • Publisher: 医薬ジャーナル
• [Book] SGLT2阻害薬の使用指針～市販後の実臨床から適正使用を考える～ (2015)
  • Author(s): 福田正博、池上博司
  • Total Pages: 99
  • Publisher: 医薬ジャーナル
• [Book] 糖尿病治療のニューパラダイム 第１巻 (2014)
  • Author(s): 池上博司
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Remarks] 近畿大学医学部内分泌・代謝・糖尿病内科ホームページ
  • URL: http://emdm.med.kindai.ac.jp/index.php