Therapeutic development for Inclusion Body Myositis targeting endoplasmic reticulum stress response

• Project/Area Number: 26670270
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: OYADOMARI Seiichi 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): KAJI Ryuji 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (00214304) ; SAKASHITA Naomi 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (90284752)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 小胞体ストレス

Outline of Final Research Achievements

Inclusion Body Myositis is suggested to associate with endoplasmic reticulum stress. In this study, approximately 4000 compounds have been searched through the cell-based high-throughput assay we developed. We identified the compound which could activate the PERK signaling pathway. The identified compound was able to induce ATF4, which is biomarker of PERK signaling activation, in cultured cells but not in mice. This incompatibility could be due to poor drug delivery in vivo, as the compound had extremely poor solubility. Although it is necessary to improve the compound solubility through structural, the identified compound has a unique core structure compared with other known PERK signaling modifiers

Research Products

• [Journal Article] Skeletal muscle-specific eukaryotic translation initiation factor 2α phosphorylation controls amino acid metabolism and fibroblast growth factor 21-mediated non-cell-autonomous energy metabolism. (2016)
  • Author(s): Miyake M, Nomura A, Ogura A, Takehana K, Kitahara Y, Takahara K, Tsugawa K, Miyamoto C, Miura N, Sato R, Kurahashi K, Harding HP, Oyadomari M, Ron D, Oyadomari S.
  • Journal Title: FASEB journal Volume: 30 Issue: 2 Pages: 798-812
  • DOI: 10.1096/fj.15-275990
  • NAID: 120007001415
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Unfolded protein response in hypothalamic cultures of wild-type and ATF6α-knockout mice. (2016)
  • Author(s): Lu W, Hagiwara D, Morishita Y, Tochiya M, Azuma Y, Suga H, Goto M, Banno R, Sugimura Y, Oyadomari S, Mori K, Arima H
  • Journal Title: Neurotic Lett. Volume: 612 Pages: 199-203
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.12.031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] γ-oryzanol protects pancreatic β-cells against endoplasmic reticulum stress in male mice. (2015)
  • Author(s): Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Ishiuchi S, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 156 Issue: 4 Pages: 1242-1250
  • DOI: 10.1210/en.2014-1748
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A novel insulinotropic mechanism of whole grain-derived γ-oryzanol via the suppression of local dopamine D2 receptor signalling in mouse islet. (2015)
  • Author(s): Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Ohshiro Y, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Ishiuchi S, Nakata M, Yada T, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H.
  • Journal Title: Br J Pharmacol Volume: 172 Issue: 18 Pages: 4519-4534
  • DOI: 10.1111/bph.13236
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palmitate-stimulated monocytes induce adhesion molecule expression in endothelial cells via IL-1 signaling pathway. (2015)
  • Author(s): Shikama Y, Aki N, Hata A, Nishimura M, Oyadomari S, Funaki M.
  • Journal Title: J Cell Physiol Volume: 230 Issue: 3 Pages: 732-742
  • DOI: 10.1002/jcp.24797
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis contributes to articular cartilage degeneration via C/EBP homologous protein. (2014)
  • Author(s): Uehara Y, Hirose J, Yamabe S, Okamoto N, Okada T, Oyadomari S, Mizuta H.
  • Journal Title: Osteoarthritis Cartilage Volume: 22 Issue: 7 Pages: 1007-1017
  • DOI: 10.1016/j.joca.2014.04.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly efficient targeted mutagenesis in one-cell mouse embryos mediated by the TALEN and CRISPR/Cas systems (2014)
  • Author(s): A. Yasue, S. N. Mitsui, T. Watanabe, T. Sakuma, S. Oyadomari, T. Yamamoto, S. Noji, T. Mito and E. Tanaka
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Issue: 1 Pages: 5705-5705
  • DOI: 10.1038/srep05705
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term low carbohydrate diet leads to deleterious metabolic manifestations in diabetic mice. (2014)
  • Author(s): Handa K, Inukai K, Onuma H, Kudo A, Nakagawa F, Tsuruga K, Kitahara A, Moriya R, Takahashi K, Sumitani Y, Hosaka T, Kawakami H, Oyadomari S, Ishida H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 8 Pages: 104948-104948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104948
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Long-term low carbohydrate diet leads to deleterious metabolic manifestations in diabetic mice. (2014)
  • Author(s): Handa K, Inukai K, Onuma H, Kudo A, Nakagawa F, Tsugawa K, Kitahara A, Moriya R, Takahashi K, Sumitani Y, Hosaka T, Kawakami H, Oyadomari S, Ishida H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9 Issue: 12 Pages: 4905-4914
  • DOI: 10.1210/en.2014-1522
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 小胞体ストレスを減弱させ膵β細胞でのインスリン生合成を促進する新規化合物の同 定 (2015)
  • Author(s): 三宅雅人,倉橋清衛,森智子,宮本千伸 ,津川和江,三浦恭子,北原吉朗,親泊政一
  • Organizer: 第27回分子糖尿病学シンポジウム
  • Place of Presentation: 丸ビルホール＆コンファレンススクエア（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2015-12-05
• [Presentation] CRISPR/Cas9システムを用いた統合的ストレス応答を制御するeIF2αキナーゼの検証 (2015)
  • Author(s): 谷内 秀輔，三宅 雅人，津川 和江，親泊 美帆，親泊 政一
  • Organizer: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] 小胞体ストレスなどで活性化される eIF2αリン酸化シグナルによる摂食調節を介した肥満抑制作用 (2015)
  • Author(s): 三宅雅人, 張 君, 志内哲也, 倉橋清衛, 宮本千伸, 津川和江, 親泊美帆, 親泊政一
  • Organizer: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] CRISPR/Cas9 を用いた小胞体ストレス応答伝達タンパク質の検証 (2015)
  • Author(s): 張君、三宅雅人、倉橋清衛、津川和江、宮本千伸、親泊美帆、親泊政一
  • Organizer: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] PERK 経路の下流因子によって制御される癌細胞増殖機構について (2015)
  • Author(s): 山川 哲生 , 小倉 淳 , 三宅 雅人 , 宮本 千伸 , 津川 和江 , 親泊 美帆 , 親 泊 政一
  • Organizer: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] ATF6βの肥満・糖尿病における役割 (2015)
  • Author(s): 三宅雅人、髙原一菜、森本 雅俊、倉橋清衛、親泊政一
  • Organizer: 第10回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2015-11-29
• [Presentation] ATF6αの骨形成における役割 (2015)
  • Author(s): 森本 雅俊,久永 哲,張 君,谷内 秀輔,山川 哲生,三宅 雅人,西良 浩一,親泊 政一
  • Organizer: 第10回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2015-11-29
• [Presentation] CRISPR/Cas9を用いた統合的ストレス応答に関与するeIF2αキナーゼの解析 (2015)
  • Author(s): 谷内 秀輔，三宅 雅人，津川 和江，親泊 美帆，親泊 政一
  • Organizer: 第10回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2015-11-29
• [Presentation] 小胞体ストレスを標的とした膵β細胞でのインスリン生合成を促進する新規化合物の同定 (2015)
  • Author(s): 三宅雅人、倉橋清衛、森智子、 宮本千伸、 津川和江、 三浦恭子、北原吉朗、親泊美帆、親泊 政一
  • Organizer: 第10回臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 東京農工大学（東京都・小金井市）
  • Year and Date: 2015-11-06
• [Presentation] Saturated Fatty Acids Predominantly Activate PERK Pathway via Altered Composition of the Endoplasmic Reticulum Membrane, and Reduce Insulin Secretion in Pancreatic β Cell by Translation Attenuation (2015)
  • Author(s): KIYOE KURAHASHI, TOMOKO MORI, CHINOBU MIYAMOTO, KAZUE TSUGAWA, MIHO OYADOMARI, KAZUNA TAKAHARA, CHIZUKO KIMURA, MASATO MIYAKE, TOSHIO MATSUMOTO, SEIICHI OYADOMARI
  • Organizer: 75th ADA Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Boston(USA)
  • Year and Date: 2015-06-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵β細胞での脂肪毒性における小胞体ストレス応答の役割の解明 (2015)
  • Author(s): 倉橋清衛,森智子,宮本千伸,津川和江,親泊美帆,高原一菜,木村千寿子,三宅雅 人,松本俊夫, 親泊政一
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関(山口県・下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 小胞体ストレスなどで活性化される eIF2αリン酸化シグナルによる摂食調節を介した肥満抑制作用 (2015)
  • Author(s): 三宅雅人,張君,倉橋清衛,宮本千伸,津川和江,親泊美帆,親泊政一
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関(山口県・下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 飽和脂肪酸は膵β細胞の小胞体膜の組成を変化させ、PERK 経路の活性化による翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • Author(s): 倉橋清衛、森 智子、宮本千伸、 津川和江、 親泊美帆、高原一菜、佐藤亮祐、木村千寿子、三宅雅人、松本俊夫、 親泊政一
  • Organizer: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • Place of Presentation: 高知市文化プラザ かるぽーと（高知県・高知市）
  • Year and Date: 2014-12-06
• [Presentation] 肥満に伴う脂肪組織での慢性炎症の増悪プロセスへの小胞体ストレス応答経路の関与 (2014)
  • Author(s): 三宅 雅人、倉橋 清衛、張 君、津川 和江、宮本 千伸、親泊 美帆、親泊 政一
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] Integrated stress response を担う第 5 の eIF2αキナーゼが存在する可能性の CRISPR/Cas9 システムを用いた検証 (2014)
  • Author(s): 谷内秀輔、三宅雅人、津川和江、親泊政一
  • Organizer: 第９回臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 岡山大学（岡山県・岡山市）
  • Year and Date: 2014-11-01
• [Presentation] CRISPR/Cas9 を用いた小胞体ストレス応答伝達タンパク質の検証 (2014)
  • Author(s): 張君、三宅雅人、津川和江、親泊政一
  • Organizer: 第９回臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 岡山大学（岡山県・岡山市）
  • Year and Date: 2014-11-01
• [Presentation] 飽和脂肪酸は膵β細胞の小胞体膜の組成を変化させ、PERK 経路の活性化による翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • Author(s): 倉橋清衛、森智子、宮本千伸、津川和江、親泊美帆、高原一菜、佐藤亮祐、木村千寿子、三宅雅人、 松本俊夫、親泊政一
  • Organizer: 第９回臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 岡山大学（岡山県・岡山市）
  • Year and Date: 2014-11-01
• [Presentation] 小胞体ストレス応答ネットワーク：細胞シグナルクロストークの新展開 (2014)
  • Author(s): 親泊政一
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-10-17
  • Invited
• [Presentation] ゲノム編集技術を用いた小胞体ストレス応答の解析 (2014)
  • Author(s): 張 君、三宅 雅人、親泊 政一
  • Organizer: 第9回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • Year and Date: 2014-07-04
• [Presentation] ゲノム編集技術を用いたIntegrated Stress Response(ISR)の解析 (2014)
  • Author(s): 谷内 秀輔、三宅 雅人、親泊 政一
  • Organizer: 第9回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • Year and Date: 2014-07-04
• [Presentation] 飽和脂肪酸による膵β細胞の小胞体膜の組成変化は、PERK経路活性化を遷延させ翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • Author(s): 倉橋清衛, 森智子, 宮本千伸, 津川和江, 親泊美帆, 高原一菜, 佐藤亮祐, 木村千寿子, 三宅雅人, 松本俊夫, 親泊政一
  • Organizer: 第9回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • Year and Date: 2014-07-04
• [Presentation] 軟骨分化におけるATF6βの役割 (2014)
  • Author(s): 佐藤亮祐, 三宅雅人, 松尾顕, 張君, 谷内秀輔, 倉橋清衛, 高原一菜, 久永哲, 西良浩一, 親泊政一
  • Organizer: 第9回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • Year and Date: 2014-07-04
• [Presentation] 小胞体ストレス応答を制御する新規化合物によるインスリン生合成の促進 (2014)
  • Author(s): 三宅雅人, 倉橋清衛, 森智子, 宮本千伸, 津川和江, 三浦恭子, 北原吉朗, 親泊美帆, 親泊政一
  • Organizer: 第9回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • Year and Date: 2014-07-04
• [Presentation] 小胞体ストレス応答による生体機能調節 (2014)
  • Author(s): 親泊政一
  • Organizer: 日本睡眠学会第39回定期学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島（徳島県・徳島市）
  • Year and Date: 2014-07-03
• [Presentation] Identification and Characterization of a Small-molecule Inducer of ATF4 for Promoting Insulin Synthesis in Pancreatic β cells (2014)
  • Author(s): Masato Miyake, Kurahashi Kiyoe, Oyadomari Seiichi.
  • Organizer: 74th ADA Scientific Sessions
  • Place of Presentation: San Francisco (USA)
  • Year and Date: 2014-06-15
• [Presentation] 小胞体ストレス応答を標的としたインスリン生合成を改善する新規化合物の同定 (2014)
  • Author(s): 親泊美帆, 三宅雅人, 森智子, 倉橋清衛, 宮本千伸, 津川和江, 三浦恭子, 北原吉朗, 親泊政一
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2014-05-23
• [Presentation] 飽和脂肪酸は膵β細胞の小胞体膜の組成を変化させ、PERK経路の活性化による翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • Author(s): 倉橋清衛, 森智子, 宮本千伸, 津川和江,三浦直子, 親泊美帆, 野村明利, 高原一菜,佐藤亮祐, 山下裕紀子, 木村千寿子, 三宅雅人, 松本俊夫, 親泊政一
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2014-05-22
• [Book] 日本臨牀 増刊号 74巻 増刊号1 (2016)
  • Author(s): 親泊政一、 三宅雅人
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本臨牀社