ヒトにおける発生毒性に関する感受性の推定方法

Research Project

Project/Area Number	61030044
Research Category	Grant-in-Aid for Environmental Science
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	塩田浩平京大, 医学部, 助教授 (80109529)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	有嶋和義麻布大学, 獣医学部, 助教授 (10124265) 亀山義郎名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40023642) 西村秀雄 (財)実験動物中央研究所, 室長
Project Period (FY)	1986
Project Status	Completed (Fiscal Year 1986)
Budget Amount *help	¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000) Fiscal Year 1986: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Keywords	発生毒性 / ヒト胎児 / ラット胎仔 / 器官原基 / 移植 / ヌードマウス / 環境化学物質 / 放射線
Research Abstract	動物試験で得られた環境要因の発生毒性に関するデータを、より正確にヒトへ外挿するための拠りどころを求めるため、ラットとヒト胎児の未分化の器官原基をヌードマウスへ移植し、各種の外因に対する感受性を検討した。まず、移植器官原基の各種化学物質に対する感受性を調べるための基礎実験として、妊娠14日のWistar系ラット胎仔の前肢原基をヌードマウスの皮下へ移植し、既知の催奇形化学物質をヌードマウスへ投与して、移植後20日目に移植片を摘出し検索した。その結果、シクロホスファミド(CP),ヒドロキシウレア,シクロヘキシミド,マイトマイシンCは、高用量で移植片の発育を有意に抑制し、組織学的にも軟骨及び骨の形成障害が認められた。これらの毒性量は、いずれも in vivoの催奇形用量に近い値であった。次に、CPに対する四肢原基の感受性をラットとヒトの間で比較するため、胎齢5-6週の人工流産ヒト胎芽の四肢原基を用い、上と同様の実験を行った。その結果、ラット四肢原基が20mg/kg以上のCPによって有意の分化発育障害を受けたのに対し、ヒト四肢原基の発育と組織分化は20-120mg/kgのCP投与群と溶媒投与対照群との間で差がなく、ヒトの四肢原基はラットのそれよりもCPの毒性に対する感受性が低いと推定された。また、ラットとヒトの胎児網膜組織をヌードマウスの精巣内へ移植し、400ラドの放射性コバルトを照射したところ、壊死細胞やロゼットなどの異常の出現がヒトよりもラットの網膜組織でより著しく、ヒト胎児の網膜組織はラットのそれよりも放射線に対する感受性が低いことが示唆された。以上の結果から、ヌードマウスへの器管原基移植法が、従来の in vivo発生毒性試験を補い得る発性毒性検出系としての価値を有し、外因に対する胎児組織の感受性をヒトと実験動物との間で直接比較し得ることが明らかになった。