ストレス性精神疾患における扁桃体外側核の病態解明

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 15H01279
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 森 寿 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00239617)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2016: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2015: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: グルココルチコイド受容体 / 扁桃体 / 恐怖条件付け / 情動学習 / ストレス / コンディショナルノックアウト / 神経科学 / 遺伝子操作マウス

Outline of Annual Research Achievements

気分障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）等のストレスが関わる精神疾患の生涯有病率は、我が国では20%近くに達しており、国民の健康福祉や経済的観点から克服すべき課題のひとつである。ストレス性精神疾患の原因のひとつとして、扁桃体が担う情動制御の異常が示唆されている。
我々は、ストレスホルモンのひとつであるグルココルチコイドの受容体(GR)遺伝子を扁桃体外側核(LA)選択的に欠損させた (LA-GRcKO) マウス系統を独自に作製して解析を行った。その結果、音恐怖条件付けを用いた情動学習課題で、LA-GRcKOマウスは、１）強い条件付けで音恐怖反応が低下する。２）条件付け前の拘束ストレスによる音恐怖反応の低下が消失する。３）強い電気ショックを用いた条件付け後の拘束ストレスにより、恐怖反応が増強する。４）強い電気ショックを用いた条件付け後の拘束ストレスにより血中コルチコステロンが上昇する、ことを見いだした。従って、LAGRは危険性が高い状況で特徴的な手がかり刺激に対する適応的な恐怖反応に重要であると考えられた。また、LAが血中コルチコステロンのフィードバック制御に関わる可能性が示唆された。今回の結果と過去の報告から、PTSDの治療を考える上で、GRシグナルや扁桃体外側核を標的とした治療の重要性が示された。
また、本年度はオリゴデンドロサイトに特異的に発現するBcas1遺伝子KOマウスを用いた解析により、音驚愕反射のプレパルス抑制障害とミエリン形成異常および炎症反応の上昇を見いだした。これらの結果から、統合失調症様症状にミエリンの形成異常や炎症反応が関わる可能性が示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Ezrath Nashim-Herzog Memorial Hospital(イスラエル)
• [Int'l Joint Research] Columbia University(米国)
• [Journal Article] Mice lacking BCAS1, a novel myelin-associated protein, display hypomyelination, schizophrenia-like abnormal behaviors, and up-regulation of inflammatory genes in the brain. (2017)
  • Author(s): Ishimoto, T., Ninomiya, K., Inoue, R., Koike, M., Uchiyama, Y., Mori, H.
  • Journal Title: GLIA Volume: 65 Issue: 5 Pages: 727-739
  • DOI: 10.1002/glia.23129
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Application of hairless mouse strain to bioluminescence imaging of Arc expression in mouse brain. (2017)
  • Author(s): Izumi, H., Ishimoto, T., Yamamoto, H., Mori H.
  • Journal Title: BMC Neuroscience Volume: 18 Issue: 1 Pages: 18-18
  • DOI: 10.1186/s12868-017-0335-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel role of serine racemase in antiapoptosis and metabolism. (2017)
  • Author(s): Talukdar, G., Inoue, R., Yoshida, T., Ishimoto, T., Yaku, K., Nakagawa, T., Mori, H.
  • Journal Title: BBA - General Subjects Volume: 1861 Issue: 1 Pages: 3378-3387
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.08.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serine racemase is involved in D-aspartate biosynthesis. (2016)
  • Author(s): Ito, T., Hayashida, M., Kobayashi, S., Muto, N., Hayashi, A., Yoshimura, T., Mori, H.
  • Journal Title: J Biochem. Volume: 160 Issue: 6 Pages: 345-353
  • DOI: 10.1093/jb/mvw043
  • NAID: 40021050460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zinc transporter SLC39A7/ZIP7 promotes intestinal epithelial self-renewal by resolving ER stress. (2016)
  • Author(s): Ohashi, W., Kimura, S., Iwanaga, T., Furusawa, Y., Irie, T., Izumi, H., Watanabe, T., Hijikata, A., Hara, T., Ohara, O., Koseki, H., Sato, T., Robine, S., Mori, H., Hattori, Y., Watarai, H., Mishima, K., Ohno, H., Hase, K., Fukada, T.
  • Journal Title: PLoS Genetics Volume: 12 Issue: 10 Pages: e1006349-e1006349
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006349
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vivo imaging of CREB phosphorylation in awake-mouse brain. (2015)
  • Author(s): Ishimoto, T., Mano, H., Mori, H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 9757-9757
  • DOI: 10.1038/srep09757
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and electrophysiological effects of D-serine in a schizophrenic patient positive for anti N-methyl-D-aspartate receptor antibodies. (2015)
  • Author(s): Heresco-Levy, U., Durrant, A. R., Ermilov, M., Javitt, D. C., Miya, K., Mori, H.
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: 77 Issue: 6 Pages: e27-e29
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.08.023
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 音恐怖条件付けにおける扁桃体外側核グルココルチコイド受容体の役割 (2016)
  • Author(s): 森 寿
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: ソウル、韓国
  • Invited
• [Presentation] Differential role of lateral amygdala glucocorticoid receptors in auditory fear conditioning under basal and stress conditions (2016)
  • Author(s): Ran Inoue, Ayumi Tanaka-Hayashi, Hisashi Mori.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Impairmento of extinction of auditory fear memory in Syntenin-1 knockout mice (2016)
  • Author(s): Gourango Talukdar, Ran Inoue, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] BCAS1 KOマウスは統合失調症様症状と炎症関連遺伝子の発現上昇を示す (2016)
  • Author(s): 石本哲也, 二宮賢介, 井上蘭, 小池正人, 内山安男, 森寿
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] D-セリンとセリンラセマーゼの生体機能 (2015)
  • Author(s): 森寿, 井上蘭
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会 ワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-03
  • Invited
• [Presentation] CREBリン酸化イメージング法の開発と脳機能解析への応用 (2015)
  • Author(s): 森寿
  • Organizer: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2015-10-31
  • Invited
• [Presentation] 発光蛋白質を用いた生体脳内CREBリン酸化の可視化 (2015)
  • Author(s): 石本哲也, 森寿
  • Organizer: 第24回日本バイオイメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-27
• [Presentation] ルシフェラーゼを用いたマウス脳内CREBリン酸化のイメージング (2015)
  • Author(s): 石本哲也, 真野寛生, 森寿
  • Organizer: 第33回日本生化学会北陸支部大会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2015-05-23
• [Book] The NMDA Receptor (Hashimoto K. ed). The Receptor. Vol. 30. (2017)
  • Author(s): Mori H.
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Humana Press
• [Book] Serine racemase knockout mice: Neurotoxicity, Epilepsy, and Schizophrenia. D-Amino Acids physiology, Metabolism, and Application. (Yoshimura et al. eds.) (2016)
  • Author(s): Inoue, R. and Mori, H.
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Springer
• [Book] 情動学習の分子機構、情動の仕組みとその異常（山脇成人、西条寿夫編集）情動学シリーズ２ (2015)
  • Author(s): 井上蘭、森寿
  • Total Pages: 16
  • Publisher: 朝倉書店
• [Remarks] 富山大学大学院医学薬学研究部 分子神経科学講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html