マウス反復ストレスによる情動変容を担う自然免疫関連分子の作用とその活性化機構

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 15H01289
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 古屋敷 智之 神戸大学, 医学研究科, 教授 (20362478)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥11,830,000 (Direct Cost: ¥9,100,000、Indirect Cost: ¥2,730,000); Fiscal Year 2016: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2015: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
• Keywords: 神経科学 / 薬理学 / ストレス / うつ病 / 自然免疫分子 / 脳科学 / 前頭前皮質 / ミクログリア / ドパミン

Outline of Annual Research Achievements

社会的挫折や孤独から受けるストレスは抑うつ、不安亢進など情動変化を誘導し、精神疾患の危険因子となる。我々は、マウスの反復社会挫折ストレスによる情動変化に、活性化されたミクログリアに由来する炎症関連分子が重要であることを示してきた。しかしストレスによるミクログリア活性化の機序や役割は不明であった。第一期公募研究では、マウスの反復ストレスによる情動変化に自然免疫分子が重要であることを示し、その作用にミクログリア活性化が関わることを示唆した。第二期公募研究では、反復ストレスにおける自然免疫分子の作用点を確定し、反復ストレスにより活性化されたミクログリアが神経細胞の機能形態変化を促す分子機序とその情動変化との関連を調べる。さらに、反復ストレスによる情動変化を促す自然免疫分子の活性化因子の同定を試みる。以上の研究により、ストレスによる情動変化における自然免疫分子の作用と活性化機序に迫る。
本年度は、反復ストレスによるmPFCのミクログリアでの遺伝子発現プロファイルをもとに、自然免疫分子の下流で活性化される転写因子を推定した。これらの転写因子のmPFCミクログリア選択的な遺伝子発現抑制法を立ち上げた。成体マウス由来の培養ミクログリアを用い、上記の転写因子が自然免疫分子による遺伝子発現制御に関与するかを検討した。前頭前皮質の初代培養神経細胞の神経活動を化学遺伝学的に操作し、培養上清中にミクログリア活性化を惹起する自然免疫分子リガンドが分泌されるかを自然免疫分子レポーター細胞により調べた。並行して、自然免疫分子リガンドとしてのダメージ関連分子の挙動を免疫染色により調べ、反復ストレスにより当該ダメージ関連分子の細胞内局在が変化することを見出した。当該ダメージ関連分子のリコンビナント蛋白や中和抗体を揃え、脳室内への投与実験を行い、反復ストレスによる情動変化への影響を見出しつつある。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] China Medical University/Liaoning Medical University(中国)
• [Journal Article] Depressive-like behaviors are regulated by NOX1/NADPH oxidase by redox modification of NMDA receptor 1. (2017)
  • Author(s): Ibi M, Liu J, Arakawa N, Kitaoka S, Kawaji A, Matsuda KI, Iwata K, Matsumoto M, Katsuyama M, Zhu K, Teramukai S, Furuyashiki T, Yabe-Nishimura C.
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 37 Issue: 15 Pages: 4200-4212
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2988-16.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] G-CSF-induced sympathetic tone provokes fever and primes antimobilizing functions of neutrophils via PGE2. (2017)
  • Author(s): Kawano Y, Fukui C, Shinohara M, Wakahashi K, Ishii S, Suzuki T, Sato M, Asada N, Kawano H, Minagawa K, Sada A, Furuyashiki T, Uematsu S, Akira S, Uede T, Narumiya S, Matsui T, Katayama Y.
  • Journal Title: Blood Volume: 129 Issue: 5 Pages: 587-597
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-725754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] mDia and ROCK mediate actin-dependent presynaptic remodeling regulating synaptic efficacy and anxiety. (2016)
  • Author(s): Deguchi Y, Harada M, Shinohara R, Lazarus M, Cherasse Y, Urade Y, Yamada D, Sekiguchi M, Watanabe D, Furuyashiki T, Narumiya S.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 17 Issue: 9 Pages: 2405-2417
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.10.088
  • NAID: 120005868496
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The loss of Lam2 and Npr2-Npr3 diminishes the vacuolar localization of Gtr1-Gtr2 and disinhibits TORC1 activity in fission yeast. (2016)
  • Author(s): Ma N, Ma Y, Nakashima A, Kikkawa U, Furuyashiki T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Issue: 5 Pages: e0156239-e0156239
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0156239
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic interactions among AMPK catalytic subunit Ssp2 and glycogen synthase kinases Gsk3 and Gsk31 in Schizosaccharomyces Pombe. (2016)
  • Author(s): Qingyun, Ma Y, Kato T, Furuyashiki T.
  • Journal Title: Kobe J Med Sci Volume: 62
  • NAID: 120005866883
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tor Signaling Regulates Transcription of Amino Acid Permeases through a GATA Transcription Factor Gaf1 in Fission Yeast. Ma Y, Ma N, Liu Q, Qi Y, Manabe R, Furuyashiki T. (2015)
  • Author(s): Yan Ma, Ning Ma, Qingbin Liu, Yao Qi, Ri-ichiroh Manabe, Tomoyuki Furuyashiki
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 12 Pages: e0144677-e0144677
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0144677
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Characterization of Tamoxifen as an Antifungal Agent Using the Yeast Schizosaccharomyces Pombe Model Organism. (2015)
  • Author(s): Zhang X, Fang Y, Jaiseng W, Hu L, Lu Y, Ma Y, Furuyashiki T
  • Journal Title: Kobe J Med Sci Volume: 61
  • NAID: 120005661465
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Constitutive Tor2 Activity Promotes Retention of the Amino Acid Transporter Agp3 at Trans-Golgi/Endosomes in Fission Yeast (2015)
  • Author(s): Qingbin Liu, Yan Ma, Xin Zhou, Tomoyuki Furuyashiki
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 10 Pages: e0139045-e0139045
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139045
  • NAID: 120005670614
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Azoles activate Atf1-mediated transcription through MAP kinase pathway for antifungal effects in fission yeast (2015)
  • Author(s): Lingling Hu, Tsutomu Hayafuji, Yue Fang, Yan Ma, Tomoyuki Furuyashiki
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 20 Issue: 9 Pages: 695-705
  • DOI: 10.1111/gtc.12263
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The combined effect of clothianidin and environmental stress on the behavioral and reproductive function in male mice (2015)
  • Author(s): Hirano T, Yanai S, Omotehara T, Hashimoto R, Umemura Y, Kubota N, Minami K, Nagahara D, Matsuo E, Aihara Y, Shinohara R, Furuyashiki T, Mantani Y, Yokoyama T, Kitagawa H, Hoshi N
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Science Volume: 77 Issue: 10 Pages: 1207-1215
  • DOI: 10.1292/jvms.15-0188
  • NAID: 130005107605
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A crosstalk between prostaglandins and innate immune molecules in stress and depression (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第90回日本薬理学会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール、長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] Molecular and cellular correlates of stress in medial prefrontal cortex (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: International Joint Symposium in Kobe 2017: University of Washington, University of Oslo and Kobe University
  • Place of Presentation: 神戸大学医学部会館シスメックスホール（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2017-03-13
• [Presentation] Molecular and neural-circuit mechanisms underlying social stress-induced emotional changes; implications for drug development for mental illnesses (2017)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: Joint Symposium of Kobe University and Excellent Scientists domestic and overseas 2017
  • Place of Presentation: 神戸大学医学部会館シスメックスホール（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2017-02-25
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる情動変化を担う分子・神経回路基盤 (2016)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第1回神戸理研・神戸大学合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸大学医学部新緑会館（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2016-12-26
• [Presentation] 内側前頭前皮質の興奮性神経細胞のドパミンD1受容体は社会挫折ストレスによる情動変化を抑制する (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-11-19
• [Presentation] Characterising mechanisms of sensory perception: basic science and psychiatric treatment implications (2016)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: UK-Japan Frontiers of Science Symposium
  • Place of Presentation: バッキンガムシャー（イギリス）
  • Year and Date: 2016-11-08
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] マウスの社会挫折ストレスによる情動変化を担う分子・神経回路基盤 (2016)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 2016年医療心理懇話会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-11-02
  • Invited
• [Presentation] 反復ストレスによる情動変化を担う炎症関連分子の機能的多様性と精神疾患創薬への意義 (2016)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 生理学研究所研究会「神経回路研究と精神疾患研究の連合による情動機構解明」（情動研究会）
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県東岡崎市）
  • Year and Date: 2016-10-18
  • Invited
• [Presentation] 内側前頭前皮質のドパミン受容体サブタイプによるストレス抵抗性増強と神経回路リモデリング (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、古屋敷 智之
  • Organizer: 第51回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • Year and Date: 2016-10-07
  • Invited
• [Presentation] ストレス・レジリエンスとその破綻のメカニズム (2016)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-09-10
  • Invited
• [Presentation] ストレスと脳内炎症様変化 (2016)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第36回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-08-19
  • Invited
• [Presentation] Innate immune molecules activate microglia in mPFC to induce neuronal and emotional changes in mice (2016)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、友廣 彩夏、中山 和紀、井本 有基、瀬木－西田 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: CINP 2016 Seoul World Congress
  • Place of Presentation: ソウル（韓国）
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dopamine D1 receptor in the medial prefrontal cortex mediates behavioral resilience under stress in mice (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: CINP 2016 Seoul World Congress
  • Place of Presentation: ソウル（韓国）
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 前頭前皮質ドパミン系によるストレスレジリエンスの増強 (2016)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: ソウル（韓国）
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Invited
• [Presentation] Repeated stress activates mPFC microglia through innate immune molecules for neuronal and emotional changes in mice. (2016)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、友廣 彩夏、中山 和紀、井本 有基、瀬木 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-11
• [Presentation] Stress-induced neuronal remodeling in the medial prefrontal cortex: Neuronal and microglial mechanisms (2015)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Invited
• [Presentation] ストレス抵抗性を担う内側前頭前皮質ドパミン系の役割と作用機序 (2015)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-13
  • Invited
• [Presentation] ストレスによるミクログリアの活性化から見たレジリエンス (2015)
  • Author(s): 北岡 志保、聶 翔、田中 昂平、小川 惇史、中山 和紀、井本 有基、瀬木 恵里、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 2015-09-24
  • Invited
• [Presentation] Stress behaviors and the innate immune system in the brain (2015)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2015-09-13
  • Invited
• [Presentation] Roles of dopamine and inflammation-related molecules for stress-induced behaviors in mice (2015)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: University of Washigton-Kobe University Symposium on Cell Signaling
  • Place of Presentation: University of Washington, Seattle
  • Year and Date: 2015-09-10
• [Presentation] 慢性ストレスによる脳機能変化と神経ミクログリア相互作用 (2015)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第34回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
  • Place of Presentation: 夢海游淡路島
  • Year and Date: 2015-09-04
  • Invited
• [Presentation] Innate immune molecules in microglia in the medial prefrontal cortex mediate behavioral changes induced by repeated social defeat stress in mice. (2015)
  • Author(s): Shiho Kitaoka, Xiang Nie, Kohei Tanaka, Atsubumi Ogawa, Yuki Imoto, Eri Segi-Nishida, Shuh Narumiya, Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] Innate immune molecules are critical for repeated stress-induced functional and structural changes in excitatory neurons in the medial prefrontal cortex in mice. (2015)
  • Author(s): Xiang Nie, Shiho Kitaoka, Kohei Tanaka, Atsubumi Ogawa, Yuuki Imoto, Eri Segi-Nishida, Tomoyuki Furuyashiki, Shuh Narumiya
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] 急性ストレスによる情動反応における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 谷口 将之、篠原 亮太、エーリック アリザ、横川 賢多朗、成宮 周、古屋敷 智之
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] ストレスによる情動変化における脳内炎症の役割 (2015)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナー
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2015-07-08
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる情動変化と脳内の自然免疫系 (2015)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第37回日本疼痛学会大会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館
  • Year and Date: 2015-07-03
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる行動変化を担う神経ミクログリア相互作用の役割 (2015)
  • Author(s): 古屋敷 智之
  • Organizer: 第67回日本細胞生物学大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 2015-07-01
  • Invited
• [Presentation] Tor2 activity promotes retention of Agp3 amino acid transporter in trans-Golgi/endosomes in fission yeast (2015)
  • Author(s): Yan Ma, Qingbin Liu, Ning Ma, Yao Qi, Xin Zhou, Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: Pombe 2015, 8th International Fission Yeast Meeting
  • Place of Presentation: 生田神社
  • Year and Date: 2015-06-21
  • Int'l Joint Research
• [Book] Bioactive Lipid Mediators Current Reviews and Protocols (2015)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki, Shiho Kitaoka
  • Total Pages: 14
  • Publisher: Springer