組織の修復と破壊を促進するダイイングコードの解明

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 15H01371
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2016: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 自然免疫センサー / Mincle / 脂肪組織 / 肝臓 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 肥満 / マクロファージ / 内因性リガンド / 腎臓

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、細胞死を起点として形成されるcrown-like structure（CLS）に注目して、以下の検討を行った。
１．肥満におけるCLSの臨床的意義
研究代表者は、肥満外科手術症例を対象として、手術時の皮下および内臓脂肪組織像と種々の臨床パラメーターや脂肪組織遺伝子発現の相関を検討した。その結果、内臓脂肪組織の線維化は、内臓脂肪組織におけるMincle, CD11c, TGF-βと正の相関を示し、既に報告したマウスに加えて、ヒトにおいても脂肪組織線維化におけるMincleの意義が示唆された。一方、皮下脂肪組織に関しては明らかな相関を認めなかった。皮下および内臓脂肪組織はメタボリックシンドロームにおける意義の違いが指摘されており、解剖学的部位や脂肪細胞の起源の違いが議論されているが、脂肪組織線維化の機序についても今後検討する必要があると考えられる。
２．非アルコール性脂肪肝炎（NASH）におけるCLSの意義
メラノコルチン4型受容体（MC4R）欠損マウスに高脂肪食を4週間負荷して脂肪肝を発症した後、低用量の四塩化炭素を1回のみ投与することにより、1週間の経過でCLSや肝線維化を形成する新しいNASH動物モデルを確立した。本モデルでは、肝細胞障害・肝細胞死に引き続き、マクロファージの集積、CLS形成、間質線維化を経時的に呈し、病態の進展を詳細に解析することができる。本モデルにより、肝臓におけるCLSが肝細胞死を起点とする間質細胞の細胞応答により形成されることを明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] テキサス大学(米国)
• [Journal Article] Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • Author(s): C. Komiya, M. Tanaka, K. Tsuchiya, N. Shimazu, K. Mori, S. Furuke, Y. Miyachi, K. Shiba, S. Yamaguchi, K. Ikeda, K. Ochi, K. Nakabayashi, K. Hata, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 44754-44754
  • DOI: 10.1038/srep44754
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages. (2016)
  • Author(s): R. Hachiya, T. Shiihashi, I. Shirakawa, Y. Iwasaki, Y. Matsumura, Y. Oishi, Y. Nakayama, Y. Miyamoto, I. Manabe, K. Ochi, M. Tanaka, N. Goda, J. Sakai, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 28845-28845
  • DOI: 10.1038/srep28845
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein. (2016)
  • Author(s): RT. Jennings, E. Odkhuu, A. Nakashima, N. Morita, T. Kobayashi, I. Yamai, M. Tanaka, T. Suganami, S. Haga, M. Ozaki, Y. Watanabe, Y. Nagai, K. Takatsu, T. Kikuchi-Ueda, I. Ichimonji, Y. Ogawa, H. Takagi, T. Yamazaki, K. Miyake, S. Akashi-Takamura.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 28 Pages: 503-512
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Isoliquiritigenin attenuates adipose tissue inflammation in vitro and adipose tissue fibrosis through inhibition of innate immune responses in mice. (2016)
  • Author(s): Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake, K, Takatsu K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 23097-23097
  • DOI: 10.1038/srep23097
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice. (2015)
  • Author(s): K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0121528-e0121528
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121528
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Parenchymal-stromal cell interaction in metabolic diseases. (2015)
  • Author(s): Y. Ogawa, T. Suganami, M. Tanaka, M. Itoh.
  • Journal Title: Inflamm. Regen. Volume: 35 Pages: 167-171
  • NAID: 130005103500
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Undernourishment in utero Primes Hepatic Steatosis in Adult Mice Offspring on an Obesogenic Diet; Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress (2015)
  • Author(s): Muramatsu-Kato K, Itoh H, Kohmura-Kobayashi Y, Ferdous UJ, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Hashimoto K, Suganami T, Ogawa Y, Kanayama N
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Issue: 1 Pages: 16867-16867
  • DOI: 10.1038/srep16867
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪組織-肝臓連関の破綻による異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2016)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第20回日本心血管内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-12-16
  • Invited
• [Presentation] Obesity-induced adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation (2016)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: The 10th Congress of the Asian-Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Diseases
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of obesity-induced tissue remodeling in the metabolic syndrome (2016)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2016-06-16
  • Invited
• [Presentation] 脂肪組織の慢性炎症 (2016)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19
  • Invited
• [Presentation] Obesity-induced adipose tissue remodeling and the metabolic syndrome (2015)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Invited
• [Presentation] Role of parenchymal-stromal cell interaction in obesity-induced chronic inflammation (2015)
  • Author(s): Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • Organizer: The 8th Asia-Oceania Conference on Obesity
  • Place of Presentation: Nagoya
  • Year and Date: 2015-10-02
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 臓器間ネットワークによる異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2015)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-04-23
  • Invited
• [Book] Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation. (2016)
  • Author(s): T. Suganami, M. Tanaka, Y. Ogawa.
  • Total Pages: 702
  • Publisher: Springer Japan
• [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の製造方法 (2015)
  • Inventor(s): 菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏
  • Industrial Property Rights Holder: 東京医科歯科大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-122913
  • Filing Date: 2015-06-18