心不全の原因となる脂質酸化依存的フェロトーシス様新規細胞死の分子メカニズムの解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
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| Project/Area Number |
15H01386
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
今井 浩孝 北里大学, 薬学部, 教授 (50255361)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | GPx4 / フェロトーシス / 脂質酸化 / Lipo遺伝子 / 心不全 / ビタミンE / ノックアウトマウス / ビタミンＥ / shRNAライブラリー / GPｘ４ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx４）は、生体膜リン脂質ヒドロペルオキシドをグルタチオン依存的に還元する抗酸化酵素である。我々はこれまで心臓や精巣特異的GPx４欠損マウスにおいて正常の心筋細胞、精母細胞がGPx４欠損により脂質酸化依存的新規細胞死を誘導することを報告してきた。一方で抗ガン剤であるエラスチンやRSL３は鉄依存的脂質酸化によるフェロトーシス（非アポトーシス細胞死）を誘導することが報告され、特にRSL３はGPx４に直接結合して活性を阻害することから、フェロトーシスとGPx４欠損細胞死は同一経路によるものと考えられてきた。しかし、網羅的shRNAライブラリーによるスクリーニングから見出したGPx４欠損細胞死を抑制できるLipo遺伝子（Lipo1-5）のノックダウン細胞は、エラスチンやRSL３によるフェロトーシスを全く抑制しなかった。また脂質酸化や細胞死における鉄の依存性や致死に至る時間も全く異なることから、GPx４欠損細胞死を新しい細胞死としてリポキシトーシスと名付けた。またRSL3はGPx４以外のターゲットが致死の誘導に重要な役割を担っていることが示唆された。Lipo-1は新規遺伝子であり、そのcDNAの構造を明らかにした。またLipo-1は脂質酸化の制御に関与していることやC末端側の欠損により致死誘導活性が消失することが明らかとなった。Lipo-3は致死の実行に酵素活性中心が必要であることが明らかとなった。Lipo-4は相互作用する蛋白質の存在が示唆された。Lipo1-3のノックアウトマウスの作成に成功した。Lipo-1KOマウスは生まれにくい傾向が見られた。生まれたLipo-1,2KOマウスは正常に生育できることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(40 results)
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[Journal Article] Role of GPx4 in human vascular endothelial cells, and the compensatory activity of brown rice on GPx4 ablation condition.2017
Author(s)
Sakai O,, Yasuzawa T,, Sumikawa Y,, Ueta T,, Imai H,, Sawabe A,, Ueshima S.
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Journal Title
Pathophysiology
Volume: 24(1)
Issue: 1
Pages: 9-15
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] １，Role of Glutathione Peroxidase 4 in Glutamate-induced Oxytosis in the Retina.2015
Author(s)
Sakai, O., Uchida, T., Roggia, MF., Imai, H., Ueta, T., Amano, S.
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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