腫瘍壊死因子が産生する活性酸素によるシグナル制御と炎症と発がん

• Project Area: Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life
• Project/Area Number: 15H01406
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 鎌田 英明 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (10233925)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2016: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2015: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 活性酸素 / IKKb / HNF4a / 化学発がん / 肝臓 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 生体分子 / 遺伝子 / 癌 / 発がん / 肝細胞がん / 炎症 / 胆汁酸 / HNF4 / Cyp遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

肝臓において活性酸素(ROS)に応答したシグナル伝達系の駆動は、肝細胞死や炎症応答を介して発がんに連関する。この過程は組織内で産生される腫瘍壊死因子(TNF)などの炎症性サイトカインや、IKKを介したNF-Bの活性化による制御を受容する。これまでに我々は炎症による酸化ストレスの発生は細胞死の亢進を介して肝臓の化学発がんを亢進することを見いだしてきた。そこで我々は肝細胞特異的にIKK遺伝子に改変を加えることにより、慢性炎症が発生して恒常的な酸化ストレスを生じる新たなモデルマウスを作成した。このマウスでは典型的な肝硬変様の病態を呈しており、高脂肪食負荷による酸化ストレスの亢進や、炎症の増悪化、肝線維化の顕著な進行も認められた。さらにこのマウスを用いて酸化ストレスを介した炎症と発がんの連関について解析した。驚くべき事に、あらあらたに作成したIKK遺伝子らの改変マウスでは、肝臓の化学発がんが減少することが判明した。遺伝子発現の網羅解析を行ったところ、このマウスでは炎症にともないp450をはじめとする肝細胞に特異的なさまざまな遺伝子の発現が顕著に抑制されていることが判明した。このマウスの肝臓ではp450の機能低下により発がん物質の活性化が減弱しており、このために発がんが減少することが見いだされた。このマウスではHNF4aの標的遺伝子の発現が減少しているが、HNF4aの発現レベルやDNA結合は抑制されておらず、炎症にともなうクロマチンの改変が広汎な遺伝子発現の抑制につながる可能性が示唆された。種々のノックアウトマウスとの交配により、この分子機構についての解析をすすめている。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination. (2017)
  • Author(s): Fukushima T, Yoshihara H, Furuta H, Hakuno F, Iemura SI, Natsume T, Nakatsu Y, Kamata H, Asano T, Komada M, Takahashi SI.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 484 Issue: 3 Pages: 522-528
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.101
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2016)
  • Author(s): Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 20157-20157
  • DOI: 10.1038/srep20157
  • NAID: 120006796541
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] HECT‐Type Ubiquitin E3 Ligase ITCH Interacts With Thioredoxin‐Interacting Protein and Ameliorates Reactive Oxygen Species Induced Cardiotoxicity (2016)
  • Author(s): Yoichiro Otaki, Hiroki Takahashi, Tetsu Watanabe, Akira Funayama, Shunsuke Netsu, Yuki Honda, Taro Narumi, Shinpei Kadowaki, Hiromasa Hasegawa, Shintaro Honda, Takanori Arimoto, Tetsuro Shishido, Takuya Miyamoto, Hideaki Kamata, Osamu Nakajima, Isao Kubota
  • Journal Title: Am Heart Assoc. Volume: 5 Issue: 1
  • DOI: 10.1161/jaha.115.002485
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 negatively regulates AMP-activated protein kinase (AMPK) by associating with the CBS domain in the γ subunit (2015)
  • Author(s): Nakatsu Y, Iwashita M, Sakoda H, Ono H, Nagata K, Matsunaga Y, Fukushima T, Fujishiro M, Kushiyama A, Kamata H, Takahashi S, Katagiri H, Honda H, Kiyonari H, Uchida T, Asano T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Issue: 40 Pages: 24255-24266
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.658559
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • Author(s): Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
  • Journal Title: Mediators Inflamm. Volume: 2015 Issue: 1 Pages: 125380-125380
  • DOI: 10.1155/2015/125380
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pin1 Inhibitor Juglone Exerts Anti-Oncogenic Effects on LNCaP and DU145 Cells despite the Patterns of Gene Regulation by Pin1 Differing between These Cell Lines. (2015)
  • Author(s): Kanaoka R, Kushiyama A, Seno Y, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Tsuchiya Y, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kamata H, Matsubara A, Asano T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 (6) Issue: 6 Pages: e0127467-e0127467
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127467
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] DPP-IV inhibitor anagliptin exerts anti-inflammatory effects on macrophages, adipocytes, and mouse livers by suppressing NF-κB activation. (2015)
  • Author(s): Shinjo T, Nakatsu Y, Iwashita M, Sano T, Sakoda H, Ishihara H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 309(3) Issue: 3 Pages: E214-E223
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00553.2014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2015)
  • Author(s): Nakatsu Y, Seno Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Katasako A, Mori K, Matsunaga Y, Fukushima T, Kanaoka R, Yamamotoya T, Kamata H, Asano T.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Volume: 309(1) Issue: 1 Pages: G42-G51
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00443.2014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nedd4-induced mono-ubiquitination of IRS-2 enhances IGF signaling and mitogenic activity. (2015)
  • Author(s): Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Haruka Furuta, Fumihiko Hakuno, Jing Luan, Cunming Duan, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Shun-Ichiro Iemura, TohruNatsume, Kazuhiro Chida, Yusuke Nakatsu, Hideaki Kamata, Tomoichiro Asano, and Shin-Ichiro Takahashi
  • Journal Title: Nature communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 6780-6780
  • DOI: 10.1038/ncomms7780
  • NAID: 120006348510
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mosapride citrate improves nonalcoholic steatohepatitis with increased fecal lactic acid bacteria and plasma glucagon-like peptide-1 level in a rodent model. (2015)
  • Author(s): Hirofumi Okubo, Yusuke Nakatsu, Hideyuki Sakoda, Akifumi Kushiyama, Midori Fujishiro, Toshiaki Fukushima, Yasuka Matsunaga, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Hideaki Kamata, Takanori Shinjo, Misaki Iwashita, Fusanori Nishimura, and Tomoichiro Asano
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. Volume: 308 Issue: 2 Pages: 151-158
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00198.2014
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 転写因子RelAのトランス活性化ドメインはIkBキナーゼのリン酸化を制御してNF-kBとオートファジーのシグナル系のハブとして機能する (2016)
  • Author(s): 鎌田英明
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
  • Invited
• [Presentation] Suppression of chemical hepatocarcinogenesis in transgenic mice expressing nuclar-localized kinase negative IKKb (2016)
  • Author(s): 土谷佳弘, 松永泰花, 外丸祐介, 前田愼, 鎌田英明
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] 肝細胞特異的ＩＫＫb遺伝子改変マウスにおける酸化ストレスと細胞死の発生と肝細胞がんの抑制 (2016)
  • Author(s): 土谷佳弘, 松永泰花, 外丸祐介, 前田愼, 鎌田英明
  • Organizer: 第89回日本生化学大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-26
• [Presentation] RelAの転写活性化ドメインを介したIKK活性制御機構 (2015)
  • Author(s): 土谷佳弘 樋口徹 松永泰花 高橋江奈 中津祐介 浅野知一郎 鎌田英明
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会 第87回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 非アルコール性肝炎におけるLUBAC形成障害の解析 (2015)
  • Author(s): 松永泰花 中津祐介 福嶋俊明 大久保博史 岩下未咲 迫田秀之 藤城緑 山本屋武 櫛山暁史 高橋伸一郎 土谷佳弘 鎌田英明 徳永文稔 岩井一宏 浅野知一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会 第87回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 計画的細胞死にともなう細胞内レドックスと小胞輸送系の改変 (2015)
  • Author(s): 樋口徹 土谷佳弘 金本麻裕 高橋江奈 中津祐介 浅野知一郎 鎌田英明
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会 第87回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01