エイジングに伴うエピゲノム変化に注目した造血幹細胞の前がん化機構
Publicly Offered Research
| Project Area | Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging |
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| Project/Area Number |
15H01504
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2016: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2015: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | 加齢 / TET / ヒドロキシメチル化シトシン / 白血病 / 癌 / 老化 / ゲノム / 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 / RHOA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（背景）加齢は、重要な白血病発症の危険因子である。加齢に伴うDNAメチル化修飾の変化が、造血幹細胞の「前がん細胞化」に関わるかは明らかでない。
（目的）DNAのメチル化シトシン(5mC)をヒドロキシメチル化シトシン(5hmC)に変換する酵素（TET1、TET2、TET3）の機能不全による5mCから5hmCへの変換障害と、造血幹細胞の「前がん細胞化」との関連を解明する。
（方法）Tet2およびTet3を、ヘテロまたはホモに造血幹細胞で欠失するマウスを作製し、造血幹細胞の前がん細胞化を検討した。
（結果）(1) それぞれ単独遺伝子のホモ欠失マウスは、欠失から１年を経過しても白血病発症を発症しなかった。(2) いずれか一方をホモ欠失、他方をヘテロ欠失したマウスは、欠失から６ヶ月を経て死亡し始めた。それに先立ち、著しい白血球増多と貧血が認められた。増殖している細胞の形態からは、骨髄増殖性腫瘍ないし急性骨髄性白血病と考えられた。(3) 両遺伝子をホモに欠失したマウスは、欠失から約１ヶ月を経て急性骨髄性白血病様の病態を呈し、2ヶ月以内に約80%のマウスが死亡した。これらのマウスの骨髄細胞は、同系マウスに移植可能であり、レシピエントマウスは早期に白血病を発症して死亡した。(4) 野生型、Tet2単独ホモ欠失、Tet3単独ホモ欠失、Tet2/Tet3両アレルホモ欠失マウスから、遺伝子欠失後4-6週の時点で骨髄からLSK分画およびGMP分画を分取し、mRNA発現をRNAシークエンスによって比較した。また、DNAメチル化の違いを検討した。その結果、ダブルホモ欠失マウスGMPでは、炎症性遺伝子発現が上昇していることが明らかになった。メチル化解析では、主にエンハンサー領域でメチル化が異なっていた。両アレルホモ欠失マウスのGMPでは著しくメチル化が亢進していた。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Foxp3+ regulatory T cells maintain the bone marrow microenvironment for B cell lymphopoiesis.2017
Author(s)
Pierini A*, Nishikii H*, Baker J, Kimura T, Kwon H-S, Pan Y, Chen Y, Alvarez M, Strober W, Velardi A, Shizuru JA, Wu JY, Chiba S, Negrin RS.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 8
Pages: 15068-15068
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Identification of cell-type-specific mutations in nodal T-cell lymphomas.2017
Author(s)
Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Asabe Y, Matsubara D, Kano J, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Izutsu K, Nakamura N, Takeuchi K, Miyoshi H, Ohshima K, Minowa T, Ogawa S, Noguchi M, Chiba S.
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Journal Title
Blood Cancer Journal
Volume: 7
Issue: 1
Pages: e516-e516
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MYD88 (L265P) mutation is associated with an unfavourable outcome of primary central nervous system lymphoma.2016
Author(s)
Hattori K, Sakata-Yanagimoto M, Okoshi Y, Goshima Y, Yanagimoto S, Nakamoto-Matsubara R, Sato T, Noguchi M, Takano S, Ishikawa E, Yamamoto T, Matsumura A, Chiba S.
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Journal Title
Br J Haematol
Volume: -
Issue: 3
Pages: 492-494
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Combined Loss of Tet2/Tet3 Dioxygenases Induces Acute Myeloid Leukemia Sensitive to Hypomethylating Agents.2016
Author(s)
Yoichiro Maie, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Motohiko Oshima, Yaeko Nakajima-Takagi, Hirotaka Matsui, Takayasu Kato, Hideharu Muto, Enguerran Mouly, Olivier A Bernard, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama, Shigeru Chiba.
Organizer
The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
Place of Presentation
ヒルトン東京ベイ・千葉県浦安市
Year and Date
2016-07-13
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] Double inactivation of tet2 and tet4 induces hypomethylating agent-sensitive acute myeloid leukemia.2016
Author(s)
Yoichiro Maie, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Motohiko Oshima, Takayasu Kato, Hideharu Muto, Enguerran Mouly, Olivier A Bernard, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama, Shigeru Chiba.
Organizer
21th Congress of EHA 2016
Place of Presentation
Bella Center, Copenhagen, Denmark
Year and Date
2016-06-09
Related Report
Int'l Joint Research
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