卵子幹細胞ニッチにおけるNodalシグナル調節機構の加齢変化と胎児疾患

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 15H01511
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 高岡 勝吉 大阪大学, 生命機能研究科, 助教 (90551044)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2016: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2015: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 卵子 / 不妊治療 / 母性因子 / マウス初期胚 / 卵巣 / 受精 / 細胞分化 / 幹細胞 / 老化卵子 / 加齢

Outline of Annual Research Achievements

胎児の幹細胞である卵子は、母体の加齢と共に「卵子の質」が低下し、染色体異常などの胎児疾患や流産のリスクを引き起こすことが知られている。しかし、母体の老化と胎児の疾患原理の詳細は依然不明なままである。
マウス卵巣において、卵子は顆粒膜組織にゆりかごのように取り巻かれて、顆粒膜組織によってBMPやFGFシグナルが卵子に供給され、卵子の成熟を制御することが知られている。
申請者はこれまでに、TGF-bスーパーファミリーに属するNodalシグナルの構成因子であるリガンドNodal、転写因子FoxH1が、卵子と顆粒膜組織に発現していることを発見した。Nodalシグナルの過剰／不足はマウス胎児発生期の左右・前後軸形成や、原腸陥入期やES/EpiStem細胞の細胞分化の異常を引き起こすことが知られており、Nodalシグナルを一定に保つということは正常な分化能、パターニングを維持するために必須である。さらに、Cre トランスジェニック(Tg)マウスを用いて、卵子、顆粒膜特異的にNodalとFoxH1それぞれのコンディショナルノックアウト(cKO)を行った結果、卵子は正常に成熟、受精するが、胎児期の卵割期から着床前胚にかけて染色体分配不全、細胞分化の異常という胎児疾患を起こすことを明らかにした。加えて、卵巣におけるNodalシグナル標的因子のスクリーニングを行い、現在までにNodalシグナルの機能の一部を担う遺伝子を同定した。以上より、若年卵巣において、Nodalシグナルはそれらの遺伝子を介して、胎児発生期の発生を制御していることが明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A Wnt5 Activity Asymmetry and Intercellular Signaling via PCP Proteins Polarize Node Cells for Left-Right Symmetry Breaking. (2017)
  • Author(s): Minegishi, K., Hashimoto, M., Ajima, R., Takaoka, K., Shinohara, K., Ikawa, Y., Nishimura, H., McMahon, AP., Willert, K., Okada, Y., Sasaki, H., Shi, D., Fujimori, T., Ohtsuka, T., Igarashi, Y., Yamaguchi, TP., Shimono, A., Shiratori, H., Hamada, H.
  • Journal Title: Dev Cell. Volume: 40 Issue: 5 Pages: 439-452
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2017.02.010
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A GPI processing phospholipase A2, PGAP6, modulates Nodal signaling in embryos by shedding CRIPTO. (2016)
  • Author(s): Lee GH, Fujita M, Takaoka K, Murakami Y, Fujihara Y, Kanzawa N, Murakami KI, Kajikawa E, Takada Y, Saito K, Ikawa M, Hamada H, Maeda Y, Kinoshita T.
  • Journal Title: J Cell Biol. Volume: 215(5) Pages: 705-718
  • NAID: 120006957406
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TTC25 Deficiency Results in Defects of the Outer Dynein Arm Docking Machinery and Primary Ciliary Dyskinesia with Left-Right Body Asymmetry Randomization. (2016)
  • Author(s): Wallmeier J, Shiratori H, Dougherty GW, Edelbusch C, Hjeij R, Loges NT, Menchen T, Olbrich H, Pennekamp P, Raidt J, Werner C, Minegishi K, Shinohara K, Asai Y, Takaoka K, Lee C, Griese M, Memari Y, Durbin R, Kolb-Kokocinski A, Sauer S, Wallingford JB, Hamada H, Omran H.
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 4;99(2) Issue: 2 Pages: 460-469
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of alternative polyadenylation by Nkx2-5 and Xrn2 during mouse heart development. (2016)
  • Author(s): Nimura K, Yamamoto M, Takeichi M, Saga K, Takaoka K, Kawamura N, Nitta H, Nagano H, Ishino S, Tanaka T, Schwartz RJ, Aburatani H, Kaneda Y.
  • Journal Title: Elife. Volume: 22;5 Pages: 1-20
  • DOI: 10.7554/elife.16030
  • NAID: 120006976062
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transport of the outer dynein arm complex to cilia requires a cytoplasmic protein Lrrc6 (2016)
  • Author(s): Yasuko Inaba, Kyosuke Shinohara, Yanick Botilde, Ryo Nabeshima, Katsuyoshi Takaoka, Rieko Ajima, Lynda Lamri, Hiroyuki Takeda, Yumiko Saga, Tetsuya Nakamura and Hiroshi Hamada
  • Journal Title: Gene to cells Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RBM14 prevents assembly of centriolar protein complexes and maintains mitotic spindle integrity. (2015)
  • Author(s): Gen Shiratsuchi, Katsuyoshi Takaoka, Tomoko Ashikawa, Hiroshi Hamada and Daiju Kitagawa
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 34(1) Issue: 1 Pages: 97-114
  • DOI: 10.15252/embj.201488979
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Origin of asymmetry in mouse embryos. (2016)
  • Author(s): Katsuyoshi Takaoka
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2016-06-15
• [Presentation] The role of maternal Nodal signaling during early mouse development (2015)
  • Author(s): Katsuyoshi Takaoka
  • Organizer: 第38回 日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] なぜマウスの左右軸形成に萌えるのか？ (2015)
  • Author(s): 高岡勝吉
  • Organizer: 萌える生物学の会
  • Place of Presentation: 大阪大学吹田キャンパス(大阪府吹田市)
  • Year and Date: 2015-09-21
  • Invited
• [Presentation] The role of maternal Nodal signaling in mouse embryos (2015)
  • Author(s): Katsuyoshi Takaoka
  • Organizer: 第67回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀(東京都江戸川区)
  • Year and Date: 2015-06-30
• [Presentation] The role of maternal Nodal signaling in mouse embryos (2015)
  • Author(s): Katsuyoshi Takaoka
  • Organizer: 第48回日本発生生物学会(APDBN共催)
  • Place of Presentation: つくば国際会議場(茨城県つくば市)
  • Year and Date: 2015-06-02
• [Book] 実験医学 (2016)
  • Author(s): 高岡勝吉
  • Publisher: 羊土社