新たなエストロゲン依存性乳癌の多段階発癌機構のシステム的統合理解
Publicly Offered Research
| Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
|---|
| Project/Area Number |
16H01575
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Complex systems
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokushima |
|---|
Principal Investigator |
片桐 豊雅 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (60291895)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
|
| Budget Amount *help |
¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000)
Fiscal Year 2017: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2016: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
|
|---|
| Keywords | 癌 / ゲノム / タンパクータンパク相互作用 / がん抑制因子 / ホルモン依存性乳がん / エストロゲン / 蛋白質 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、これまでに自らが同定したBIG3が抑制因子PHB2と結合して、その抑制機能を封じ込めてERの恒常的活性化を導くこと、またBIG3-PHB2相互作用を標的としたBIG3-PHB2結合阻害ペプチドは、BIG3からPHB2を解放することで、その抑制活性を回復することにより抗腫瘍効果を認めることを証明してきた。さらに、BIG3はPP1αの調節サブユニットとして機能し、その基質タンパク質として抑制因子のPHB2を不活化することを明らかにした。本研究では、PHB2の機能喪失の詳細な機能解析に加えて、新たな基質となる抑制タンパク質の同定を進め、並行して、乳癌臨床検体を用いた次世代シーケンス解析を通じて、エストロゲン依存性乳癌における新たなドライバー遺伝子の検索も行い、PP1α/ BIG3による新たなPHB2を含めた抑制因子の不活化機構を含めた乳癌の多段階発癌機構を提唱する。本研究の成果は以下の通りである。
1．BIG3はPP1およびPKA複合体を形成し、エストロゲン刺激によるPKAの活性化を通じて、BIG3はリン酸化され、BIG3によるPP1αの阻害活性がキャンセルされることでPP1αの脱リン酸化活性が亢進することがわかった。この条件下において、PP1αによって抑制因子PHB2のS39のリン酸化を脱リン酸化されて、その抑制活性を阻害されてPHB2の不活化が導かれることを証明した。
2．体細胞変異のない「無傷な癌抑制因子」および新たなドライバー遺伝子の同定するために、36症例の乳癌臨床検体における全エクソーム解析および１５例のRNAseq解析を行った。その結果、新たな複数の体細胞変異体を認めるがん抑制候補遺伝子を同定し、その変異についてはサンガーシーケンス解析によって検証をした。これら体細胞変異をみとめる抑制因子が全ての乳がん症例に認める訳でなく、実際に乳がん細胞株においてはこれらの抑制因子の変異を認めない株も存在し。その細胞株においては、BIG3複合体によって不活化されていることが示唆された。
|
| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
-
-
-
-
[Journal Article] A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signalling in breast cancer cells.2017
Author(s)
Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Chen YA, Mizuguchi K, Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M, Katagiri T
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 印刷中
Issue: 1
Pages: 15427-15427
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Stapled BIG3 helical peptide ERAP potentiates antitumour activity for breast cancer therapeutics.2017
Author(s)
Yoshimaru T, Aihara K, Komatsu M, Matsushita Y, Okazaki Y, Toyokuni S, Honda J, Sasa M, Miyoshi Y, Otaka A, Katagiri T
-
Journal Title
Scientific Reports
Volume: 印刷中
Issue: 1
Pages: 1821-1821
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signaling in breast cancer cells2017
Author(s)
Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Chen YA, Mizuguchi K, Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M, Katagiri T*
-
Journal Title
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Stapled BIG3 helical peptide ERAP extends potent antitumor activity for breast cancer therapeutics2017
Author(s)
Yoshimaru T*, Aihara K, Komatsu M, Matsushita Y, Okazaki Y, Toyokuni S, Honda J, Sasa M, Miyoshi Y, Otaka A, Katagiri T*
-
Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Immunohistochemical Ki67 after short-term hormone therapy identifies low-risk breast cancers as reliably as genomic markers.2017
Author(s)
Iwamoto T*, Katagiri T, Niikura N, Miyoshi Y, Kochi M, Nogami T, Shien T, Motoki T, Taira N, Omori M, Tokuda Y, Fujiwara T, Doihara H, Gyorffy B, Matsuoka J
-
Journal Title
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
