組織と病期分類を規定する腫瘍エピゲノムへの介入によるシステム理解
Publicly Offered Research
Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
Project/Area Number |
16H01579
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Complex systems
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Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
Principal Investigator |
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
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Budget Amount *help |
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2017: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2016: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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Keywords | DNA副溝結合化合物 / ピロールイミダゾールポリアミド / エピジェネティクス / がん / 数理解析 / ゲノム / 有機合成化合物 / インフォーマティクス / エピゲノム / エピゲノム変更 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害 / ヒストンアセチル化酵素活性化剤 / がん分化誘導 / 機械学習 / 癌 / 有機化学 / 病理学 / バイオテクノロジー |
Outline of Annual Research Achievements |
DNA副溝結合化合物(マイナーグルーブバインダー)ピロール・イミダゾール(PI)ポリアミドの塩基配列特異的認識能を利用してがんゲノムの特定領域で遺伝子発現を調節することを試み、そのことでゲノム機能を類推する研究を行ってきた。PIポリアミドは、様々な機能性低分子との複合体(PDC)を形成でき、ヒストン修飾酵素阻害剤との複合体でヒストン修飾を特定領域で変更できること(特許第4873510)を確認し、マウスおよびヒト皮膚繊維芽細胞をiPS様の幹細胞に改変できたことより、その作用機序を解明することでエピゲノム変更がどのような遺伝子を変化させ、細胞の性質を変化させるのかについて数理解析を行い、共通の遺伝子変異として山中因子の発現上昇やヒストンリモデリング因子遺伝子の発現変更を認めた。さらにがん細胞での化合物の影響を調べたところがん細胞に顕著な増殖抑制を示す化合物も同定された。加えて細胞内ゲノムDNAでのPIP化合物の結合しているDNAフラグメントを直接確認するChemSeq法が開発できた(PLoSOne2016)ことより、化合物の結合部位と発現の相関の解析を進めている。また本課題で取り上げたmtDNA介入技術の確立が進んでいることより、転移性がんに関与するmtDNA変異(Scientific Reports2017)に対する介入の試みを検討している。 PIP化合物の腫瘍への効率的な取り込み・集積・貯留効果を産む化合物の特性についても報告出来たこと(Bioorganic & Medicinal Chemistry2018)より、これらの知見を利用し、数理解析をさらに進めるとともに、腫瘍特異的なエピゲノムの変更により、抗がん剤やがん細胞の薬剤感受性等を変更する薬剤として開発できないか等の研究を今後進めていきたい。
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Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(44 results)
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[Journal Article] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis2017
Author(s)
Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Issue: 64
Pages: 107513-107529
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Targeting Oct1 genomic function inhibits androgen receptor signaling and castration-resistant prostate cancer growth2016
Author(s)
Obinata D, Takayama K, Fujiwara K, Suzuki T, Tsutsumi S, Fukuda N, Nagase H, Fujimura T, Urano T, Homma Y, Aburatani H, Takahashi S and Inoue S.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 35
Issue: 49
Pages: 6350-6358
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Double beta-alanine substitutions incorporated in 12-ring pyrrole-Imidazole Polyamides for lengthened DNA minor groove recognition.2016
Author(s)
Watanabe T, Shinohara K, Shinozaki Y, Uekusa S, Wang X, Koshikawa N, Hiraoka K, Inoue T, Lin J, Bando T, Sugiyama H and Nagase H.
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Journal Title
Advanced Techniques in Biology & Medicine.
Volume: 4
Issue: 02
Pages: 175-175
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Identification of Binding Targets of a Pyrrole-Imidazole Polyamide KR12 in the LS180 Colorectal Cancer Genome.2016
Author(s)
Lin J, Hiraoka K, Watanabe T, Kuo T, Shinozaki Y, Takatori A, Koshikawa N, Chandran A, Otsuki J, Sugiyama H, Horton P and Nagase H.
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Journal Title
PlosOne
Volume: 11
Issue: 10
Pages: e0165581-e0165581
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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