プリオン以外のプリオン病の病原体の同定とその病原性メカニズムの解明

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 17H05701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 坂口 末廣 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60274635)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: プリオン / インフルエンザウイルス / プリオン病 / 神経変性 / 異常プリオン蛋白質 / 病原体 / プリオンタンパク質 / 構造変換 / インターロイキン1β

Outline of Annual Research Achievements

プリオン病では、神経細胞に発現する正常プリオン蛋白質（以下、正常プリオン）がプロテイナーゼK(PK)抵抗性の異常プリオン蛋白質（以下、異常プリオン）に構造変換し、その結果異常プリオンが脳内に蓄積し、病気が進行する神経変性疾患である。しかし、ほとんどのプリオン病において、異常プリオンが産生される原因は不明である。我々は、マウス神経芽N2a細胞にインフルエンザウイルスを感染させると、正常プリオンがPK抵抗性の異常プリオン様のプリオン蛋白質に変換することことを発見した。また、この異常プリオン様のプリオン蛋白質が通常のプリオンと同様に感染性を有し、マウスに接種するとプリオン病を発症させることも見出した。しかし、インフルエンザウイルス感染により産生されたプリオンの病原性は、スクレーピープリオンであるRMLや22Lプリオンと異なっていた。これらの結果は、インフルエンザウイルスが感染すると、新たな病原性を有するプリオンが産生されることを示唆し、インフルエンザウイルス感染が原因不明のプリオン病の原因である可能性を示した。
また我々は、インフルエンザウイルスを感染させると、既にプリオンが感染した細胞ではインフラマソームの形成が促進され、インターロイキン1βが過剰に放出されことを見出した。またその結果、プリオン感染細胞はインフルエンザウイルス感染に抵抗性を示し、細胞死が抑制されることも見出した。これらの結果は、インフルエンザウイルス感染による正常プリオンから異常プリオンへの構造変化がウイルス感染に対する宿主の防御機能である可能性を示した。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cellular prion protein-mediated protection against influenza A virus infection (2019)
  • Author(s): Chida Junji、Sakaguchi Suehiro
  • Journal Title: Future Virology Volume: 14 Issue: 1 Pages: 31-37
  • DOI: 10.2217/fvl-2018-0146
  • NAID: 120006769729
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of Prion Protein in Virus Infections (2018)
  • Author(s): Sakaguchi Suehiro、Chida Junji
  • Journal Title: DNA and Cell Biology Volume: 37 Issue: 10 Pages: 808-811
  • DOI: 10.1089/dna.2018.4402
  • NAID: 120006731765
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prion protein protects mice from lethal infection with influenza A viruses (2018)
  • Author(s): Chida Junji、Hara Hideyuki、Yano Masashi、Uchiyama Keiji、Das Nandita Rani、Takahashi Etsuhisa、Miyata Hironori、Tomioka Yukiko、Ito Toshihiro、Kido Hiroshi、Sakaguchi Suehiro
  • Journal Title: PLOS Pathogens Volume: 14 Issue: 5 Pages: e1007049-e1007049
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1007049
  • NAID: 120006524496
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Structural and mechanistic aspects influencing the ADAM10-mediated shedding of the prion protein (2018)
  • Author(s): Linsenmeier Luise、Mohammadi Behnam、Wetzel Sebastian、Puig Berta、Jackson Walker S.、Hartmann Alexander、Uchiyama Keiji、Sakaguchi Suehiro、Endres Kristina、Tatzelt Joerg、Saftig Paul、Glatzel Markus、Altmeppen Hermann C.
  • Journal Title: Molecular Neurodegeneration Volume: 13 Issue: 1 Pages: 18-18
  • DOI: 10.1186/s13024-018-0248-6
  • NAID: 120006939621
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel Amplification Mechanism of Prions through Disrupting Sortilin-Mediated Trafficking. (2017)
  • Author(s): Suehiro Sakaguchi, Keiji Uchiyama
  • Journal Title: Prion Volume: 11 Issue: 6 Pages: 398-404
  • DOI: 10.1080/19336896.2017.1391435
  • NAID: 120006537522
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prion Protein Devoid of the Octapeptide Repeat Region Delays Bovine Spongiform Encephalopathy Pathogenesis in Mice. (2017)
  • Author(s): Hara H, Miyata H, Das NR, Chida J, Yoshimochi T, Uchiyama K, Watanabe H, Kondoh G, Yokoyama T, Sakaguchi S
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: - Issue: 1
  • DOI: 10.1128/jvi.01368-17
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] インフルエンザウイルス感染は神経細胞において異常型プリオン産生のトリガーとなる (2018)
  • Author(s): 原 英之、千田 淳司、坂口 末廣
  • Organizer: 第 40回日本分子生物学会年会
• [Presentation] プリオン蛋白質はインフルエンザAウイルス感染に防御的に機能する (2018)
  • Author(s): 千田 淳司、原 英之、坂口 末廣
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Remarks] 徳島大学先端酵素学研究所 次世代酵素学研究領域 > 研究部門 > 神経変性病態学分野
  • URL: https://www.tokushima-u.ac.jp/ier/divisions/nerve.html
• [Remarks] 徳島大学先端酵素学研究所次世代酵素学研究領域神経変性病態学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ier/divisions/nerve.html