Sensing system of microgravity in muscle mitochondria

• Project Area: "LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE"
• Project/Area Number: 18H04981
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 二川 健 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (20263824)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2019: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: MAM / Mifofusin2 / 尾部懸垂 / カルシウムシグナル / ミトコンドリア / アコニターゼ / MAM構造 / mitofusin2 / 酸化ストレス / 無重力感知 / ミトコンドリア機能異常 / 筋萎縮

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、この酸化ストレスの起源がオルガネラ相互作用の分子装置MAM (Mitochondria-associated ER membranes)であることを実証し、無重力の感知機構(無重力センサー)の全貌を解明を目指した。MAM装置の構造維持を担うテサリング蛋白質、Mitofusin2 (MFN2)の筋特異的ノックアウトマウスを作成し、このマウスは無重力環境に過敏に反応し、筋萎縮を起こしやすいことを実証した。具体的には、以下の様な知見を得た。①模擬微小重力であるクリノローテーションにより、筋芽細胞MAM装置内のMFN2蛋白質量が減少し、MAM構造が破綻することを明らかにした。②また、筋管細胞のMFN2をノックダウンすると、遅筋タイプのMyHC量が減少した。エネルギー代謝も速筋型のものとなった。③C2C12筋管細胞をクリノローテーションに供与すると、ATP処理後の細胞質へのカルシウムFluxが一過性に増大することがわかった。そのカルシウムの増大は抗酸化剤では影響を受けなかった。④MFN2ノックダウン筋芽細胞は、クリノローテーション後増大した細胞内のカルシウム濃度が低下しにくいことを見出した。⑤MFN2筋特異的欠損マウスを尾部懸垂に供した結果、後肢筋で尾部懸垂による筋量の減少が増大傾向を示した。さらに、遅筋線維の選択的な減少やMAM数の減少も見られた。
以上のことから、機械的ストレスでMAM構造が壊れると、小胞体からのミトコンドリアへのカルシウム転送がうまく行かず、細胞質にリークしていることが示唆された。このカルシウムの転送異常がミトコンドリアの機能異常を誘導し、筋萎縮が起こると考えられた。MAMはUnloadingストレスの感知に重要な働きをしている。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] テキサス大学オースチン校(米国)
• [Journal Article] Ultra-high-purity iron is a novel and very compatible biomaterial (2020)
  • Author(s): Luqman Khan, Katsumi Sato, Shinichi Okuyama, Takeshi Kobayashi, Kazumasa Ohashi, Katsuya Hirasaka, Takeshi Nikawa, Kunio Takada, Atsushi Higashitani, Kenji Abiko.
  • Journal Title: Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials Volume: 106
  • NAID: 120007185170
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ubiquitin ligase Cbl-b and its inhibitor, Cblin peptides (2020)
  • Author(s): Nikawa T, Ishidoh K.
  • Journal Title: BBA Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reactive oxygen species up-regulate expression of muscle atrophy-associated ubiquitin ligase Cbl-b in rat L6 skeletal muscle cells. (2018)
  • Author(s): Yuushi Okumura et al.
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol. Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: C721-C731
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00184.2017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dietary supplementation with alkylresorcinols prevents muscle atrophy through a shift of energy supply (2018)
  • Author(s): Hiramoto Shigeru、Yahata Nobuhiro、Saitoh Kanae、Yoshimura Tomohiro、Wang Yao、Taniyama Shigeto、Nikawa Takeshi、Tachibana Katsuyasu、Hirasaka Katsuya
  • Journal Title: The Journal of Nutritional Biochemistry Volume: 61 Pages: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2018.08.014
  • NAID: 120006987935
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Morin suppresses cachexia-induced muscle wasting by binding to ribosomal protein S10 in carcinoma cells. (2018)
  • Author(s): Tomohiro Yoshimura, Kanae Saitoh, Luchuanyang Sun, Yao Wang, Shigeto Taniyama, Kenichi Yamaguchi, Takayuki Uchida, Tsutomu Ohkubo, Atsushi Higashitani, Takeshi Nikawa, Katsuyasu Tachibana, Katsuya Hirasaka
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications Volume: 506 Issue: 4 Pages: 773-779
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.184
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] サルコペニアとメカニカルストレス (2018)
  • Author(s): 中尾 玲子, 内田 貴之, 二川 健
  • Journal Title: 診断と治療 Volume: 106 Pages: 701-704
• [Journal Article] 微小重力環境における筋萎縮発生メカニズムへの新展開 (2018)
  • Author(s): 内田 貴之, 二川 健
  • Journal Title: 細胞 Volume: 50 Pages: 618-621
• [Presentation] 国際宇宙ステーション実験からえたUnloadingによる筋萎縮の分子メカニズム (2020)
  • Author(s): 二川 健
  • Organizer: 第18回糖尿病運動療法研究会
  • Invited
• [Presentation] 月・火星の有人探査に向けて日本宇宙生物科学会の果たすべき役割 (2020)
  • Author(s): 二川 健
  • Organizer: 第34回宇宙環境利用シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Unloadingストレスに対する筋細胞の初期応答：酸化ストレスの重要性 (2018)
  • Author(s): 二川健、内田貴之、中尾玲子、平坂勝也、真板宣夫、東谷篤志、小林剛、石原直忠、曽我部正博
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ユビキチンリガーゼCbl-bは無重力ストレス誘導性の酸化ストレスにより増大する (2018)
  • Author(s): 三木裕加里、内田貴之、木森有希、坂下禎宏、小松明生、真板綾子、中尾玲子、内田実佑、藤岡大樹、小林剛、東谷篤志、石原直忠、東端晃、石岡憲昭、武田伸一、曽我部正博、二川健
  • Organizer: 第51回 日本栄養・食糧学会 中国・四国支部大会
• [Presentation] 無重力による筋萎縮とその栄養学的予防法 (2018)
  • Author(s): 二川健
  • Organizer: 日本植物学会第82回大会
  • Invited
• [Presentation] 無重力による廃用性筋萎縮におけるROSの重要性 (2018)
  • Author(s): 二川健
  • Organizer: 第19回運動器科学研究会
• [Presentation] 宇宙実験から得た抗筋萎縮栄養法 (2018)
  • Author(s): 二川健
  • Organizer: 第6回日本腎栄養代謝研究会学術集会・総会
  • Invited
• [Presentation] 長期滞在する宇宙飛行士（宇宙人）の主食開発 (2018)
  • Author(s): 二川健
  • Organizer: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 癌カヘキシアによる筋萎縮に有効な食材の開発 (2018)
  • Author(s): 二川健
  • Organizer: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 無重力による廃用性筋萎縮における酸化ストレスの重要性 (2018)
  • Author(s): 内田貴之、木森有希、坂下禎宏、真板綾子、中尾玲子、平坂勝也、東谷篤志、東端晃、小林剛、曽我部正博、武田伸一、二川健
  • Organizer: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 無重力環境におけるミトコンドリアタンパク質Mitofusin2(Mfn2)の役割 (2018)
  • Author(s): 木森有希、二宮みゆき、三木裕加里、小松明生、鉄野文香、内田貴之、中尾玲子、真板綾子、近藤茂忠、曽我部正博、二川健
  • Organizer: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [Book] 生体の科学：筋ミトコンドリアによる重力感知 (2019)
  • Author(s): 内田貴之、二川健
  • Total Pages: 150
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 宇宙・医学・栄養学 (2019)
  • Author(s): 二川 健
  • Total Pages: 112
  • Publisher: 株式会社篠原出版新社
  • ISBN: 9784867057513